DOI:10.12289/j.issn.2097-4345.25614
中图分类号:R459.3
李璐， 徐仁应
| 【作者机构】 | 上海交通大学医学院附属仁济医院临床营养科 |
| 【分 类 号】 | R459.3 |
| 【基 金】 |
·专家述评·
就全球范围而言,恶性肿瘤仍然是严重威胁人类健康和导致死亡的重要因素之一。WHO数据显示,2022年全球新增癌症病例数达到2 000万例,死亡病例为970万例[1]。如何应对肿瘤,至今仍是全球公共卫生领域的一项艰巨挑战。然而,实践表明,通过降低吸烟率、推行早期筛查与诊断以及提升抗肿瘤和支持治疗水平,可以显著改善患者的生存率。以美国为例,其肿瘤患者5年生存率从20世纪70年代中期的49%提升至2013—2019年的69%;其中,甲状腺肿瘤患者的5年生存率甚至达到了99%[2]。营养治疗(nutrition support)毫无疑问是支持治疗的重要一环。本文拟以美国肠外肠内营养学会(ASPEN)2002年发布的Guidelines for the use of parenteral and enteral nutrition in adult and pediatric patients[3]、欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)2017年发布的ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients[4]和2021年发布的实践指南ESPEN practical guideline:Clinical Nutrition in cancer[5]、中华医学会肠外肠内营养学会(CSPEN)2017年发布的《肿瘤患者营养支持指南》[6]、中国临床肿瘤学会(CSCO)2024年发布的《恶性肿瘤营养治疗指南2024》[7]为基础,结合已有文献证据,探讨如何将营养治疗的“筛-评-诊-治”环节和针对肿瘤的治疗有机结合,期望为临床应用提供指导。
ASPEN的指南及对指南解读的系列文章并没有对什么时候开始营养风险筛查的时间进行推荐[3,8-9]。虽然缺乏强有力的证据支撑,ESPEN指南[5]、CSPEN指南[6]和CSCO指南[7]都明确推荐“恶性肿瘤患者一经明确诊断,应立即进行营养风险筛查和营养不良评估”。来自美国的一项研究纳入3 585名恶性肿瘤患者,使用营养不良筛查工具MST评估受试者在肿瘤确诊时的营养状况,结果显示MST分值在2～5分的比例为28%:其中2分和3分的比例为22%,4分的比例为4%,5分的比率为2%[10]。上消化道肿瘤MST分值最高(提示高营养风险)而乳腺肿瘤分值最低。来自西班牙的小样本观察性研究上消化道肿瘤患者确诊时NRS-2002评分5分以上的患者比例为21.4%。进一步评估结果显示中度和重度营养不良的比例分别为76%和12%[11]。除肿瘤部位和分期外,确诊肿瘤时患者出现的抑郁和焦虑也是促进营养状况恶化的重要因素[10]。营养筛查的频率主要依据患者疾病是否稳定,CSCO指南建议肿瘤患者每次门诊随访时都应重视营养状况的评估[7]。
ESPEN推出的NRS-2002,是肿瘤患者最常使用的营养风险筛查工具[12]。CSPEN指南[6]和CSCO指南[7]同样推荐NRS-2002作为肿瘤患者最常使用的营养风险筛查工具。2008年发表的对ASPEN指南进行解读的文章并没有推荐NRS-2002,而是推荐SGA、PG-SGA或MST等营养风险筛查工具[8]。2024年,ASPEN的系统综述推荐MNA、MST、MUST、NRS-2002、Nutriscore和PG-SGA都可以应用于肿瘤患者的营养风险筛查[13]。Demirel等[14]使用SGA、MNA和NRS-2002对124名接受放化疗的成年肿瘤患者进行评估,结果显示SGA和MNA得出的营养风险比率略高于NRS-2002(31% vs 31% vs 23%)。SGA和MNA之间的一致性也高于两者与NRS-2002的一致性[14]。另外一篇系统综述纳入了21项研究(年龄≥18岁,研究年限为2002—2017年,样本为24～1 767例),结果显示PG-SGA的灵敏度和特异度最好(灵敏度为98%,特异度为82%)[15]。但营养风险筛查工具的使用可能随肿瘤类型和研究者所在单位的习惯而变化。例如肝脏肿瘤的患者使用RFH-NPT同样具有良好的灵敏度和特异度[16]。儿童患者营养风险筛查工具可使用STAMP或STRONGkids[17]。身高和体重标准差也可以用来评估儿童患儿的营养风险和营养状况[18]。
营养状况的评估需要综合考虑肿瘤本身及抗肿瘤治疗、体格测量指标及其变化、膳食摄入量及阻碍进食的因素、炎症状态以及体力活动等。基于目前已有文献,肌肉质量和力量的评估可以更加有效预测肿瘤患者临床预后[19-20]。PG-SGA评分包含了体重及体重变化、疾病状态、代谢应激和体格检查,因而可以比较全面客观反映肿瘤患者营养状况。系统综述显示,PG-SGA与死亡率及住院时长均存在正相关性[21-22]。由于评估营养状况缺乏统一的标准,因而各个研究报道的营养不良发生率差异较大。在此背景下,全球(营养)领导人发起的营养不良诊断标准共识(Global Leadership Initiative on Malnutrition,GLIM)应运而生[23]。GLIM要求第一步应使用在本国经过验证有效的工具进行营养风险筛查,对于具有高营养风险患者进一步根据表现型和病因型标准进行评估。具有一项表现型和一项病因型即可诊断为营养不良。与其他营养不良评估指标相比,肌肉功能与生活质量、抗肿瘤治疗的耐受性及生存率显著相关[4,6-7]。肌肉功能评估包括质量和力量两个方面:质量评估可以通过CT、MRI、DXA或生物电阻抗(bioimpedance analysis,BIA),没有上述设备可以通过腰围、上臂围和小腿围等间接反映肌肉量;肌肉力量则一般均通过测量握力进行评估。
几乎所有的指南都推荐使用间接测热法(indirect calorimetry,IE)测量总体能量消耗(total energy expenditure,TEE),从而确定肿瘤患者的能量目标(表1)。但IE除设备要求外,还受多种因素影响(如连续性肾脏替代治疗、ECMO、氧疗等)。在疾病急性期,基于IE测量设定能量供给目标也容易增加发生再喂养综合征的风险[24]。儿童肿瘤患者更多推荐基于体重的预测公式确定能量和蛋白质摄入目标[25]。
表1 成年肿瘤患者能量和营养素推荐
Tab.1 The recommendation of daily energy and nutrients for adult patients with cancer
学会能量确定方法和目标蛋白质碳水化合物脂肪维生素及微量元素ESPEN[4-5]推荐测定肿瘤患者总体能量消耗。如果不能进行个体化测量,则建议使用体重进行估算: 105～126kJ/(kg·d)应超过1.0g/(kg·d),如果可能尽量达到1.5g/(kg·d)未予具体推荐。对于体重丢失伴胰岛素抵抗的肿瘤患者,建议增加脂肪/碳水化合物比例建议补充充足的维生素和微量元素。除非特殊需要,不建议大剂量补充CSPEN[6]按照IE时机测量机体静息能量消耗值提供;无测量条件时可按照105～126kJ/(kg·d)提供1.0～2.0g/(kg·d)肿瘤患者碳水化合物与脂肪的最佳比例尚不确定,因而未予具体推荐。但强调适度提高脂肪供能比例对明确有胰岛素抵抗的肿瘤患者是有益的补充生理需要量的维生素及微量元素,避免机体维生素及微量元素缺乏CSCO[7]能量需求可经IE得到;当无法测量时可采用估算法: 卧床患者84～105kJ/(kg·d),活动患者105～126kJ/(kg·d)应超过1.0g/(kg·d),建议达到1.5～2.0g/(kg·d)参考健康人群标准。碳水化合物供能比例为50%～65%;对胰岛素抵抗伴体重下降患者,应减少碳水化合物供能比例,选择饮食时需考虑食物的GI和GL参考健康人群标准。脂肪供能比例为20%～30%;对胰岛素抵抗伴体重下降患者,推荐增加脂肪供能比例每日摄入量参考WHO/FAO及国家和国际营养学会的推荐量
GI:食物的血糖指数(glycemic index),GL:血糖负荷(glycemic load)指特定食物所含碳水化合物的质量(g)与GI的乘积。
除特殊时期或并发严重感染等情况外,绝大多数肿瘤患者TTE与同龄同性别的健康人群并无显著差异。将每日能量摄入和蛋白质摄入目标分别限定在105～126 kJ/(kg·d)和1.0～1.5 g/(kg·d)应该能够满足绝大多数肿瘤患者的需求。平衡型的蛋白质配方适用于绝大多数肿瘤患者;对于肝功能受损或存在严重代谢应激的肿瘤患者,可以推荐富含支链氨基酸的蛋白质的配方产品[4]。鉴于肿瘤细胞供能多采用葡萄糖无氧酵解(Warburg effect)的方式,因而适度限制碳水化合物供能可能有利于提高抗肿瘤治疗的效果[26]。对于合并胰岛素抵抗或糖代谢紊乱的肿瘤患者提高脂肪与碳水化合物的供能比,也有利于降低血糖负荷,降低糖代谢紊乱导致的相关并发症。生酮饮食(ketogenic diet,KD)大幅度提高了脂肪供能(90%),碳水化合物供能仅为2%,动物和细胞试验显示KD可能通过限制肿瘤细胞增殖、促进放化疗对肿瘤细胞的毒性作用和降低炎症反应等途径发挥抗肿瘤作用。但肿瘤患者应用KD的临床研究证据仍不充分,研究多为观察性或病例对照研究,KD对体重和人体成分特别是肌肉组织的维持作用尚不肯定。另外,KD能否延长肿瘤患者生存时间、降低肿瘤复发的风险以及提高生活质量等也存在诸多争议[27]。
目前,关于肿瘤患者补充维生素和微量元素的证据仍十分缺乏。国内多中心回顾性研究纳入9 727名成年肿瘤患者,结果显示中重度低磷血症发生率分别为4.1%和2.7%;低磷血症患者住院时长延长,死亡风险明显增加[28]。提高正常人的生理需要剂量的维生素和微量元素有助于预防和减少相关微量营养素缺乏,一般不建议补充大剂量的微量元素。
营养状况评估是术前评估的一项重要内容。CSCO指南[7]推荐所有肿瘤患者术前和术后都应接受营养风险筛查和评估。但并不意味所有接受手术的患者都常规进行营养支持,ASPEN指南[9]和CSPEN指南[6]均认为“中重度营养不良的肿瘤患者可以从围手术期营养支持中获益”。ESPEN指南[29]则建议如果存在以下任何一种情况,则需要实施术前营养支持1周及以上:(1) 过去6个月体重下降10%～15%或更高;(2) BMI<18.5 kg/m2;(3) SGA评分为C级或NRS-2002评分为5分及以上;(4) 无明显肝肾功能紊乱时血白蛋白水平<30 g/L。ASPEN指南[9]仍然强调考虑术前营养支持时必须在营养支持获益和推迟手术带来的风险之间取得平衡。
无论肿瘤患者接受根治性手术还是姑息性手术,ESPEN指南[4]均推荐可以遵循加速康复外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)的原则。需要二次手术的肿瘤患者仍可以遵循ERAS原则,从而促进术后早期康复。ERAS中涉及营养管理的内容包括术前避免长时间禁食(术前10 h口服12.5%的碳水化合物饮料800 mL,术前2 h口服≤400 mL碳水化合物饮料)、术后尽早开放经口饮食、正确的液体管理、减少放置不必要的引流管等措施。2024年发表的系统综述纳入了74项RCT研究,共9 076名患者,结果显示ERAS可以缩短住院时间1.88 d(95%CI:0.95～2.81 d,P<0.001),术后总体并发症发生率降低29%(95%CI:0.59～0.87;P<0.001);再入院率和死亡率没有显著差异[30]。
不能依据肠蠕动恢复或有排气排便来判定是否开放经口饮食或肠内喂养(enteral nutrition,EN)。对于接受手术的肿瘤患者。与术后接受肠外营养(parenteral nutrition,PN)相比,术后早期开展EN不会增加吻合口瘘、腹腔内感染或死亡风险,相反可以缩短排气时间并降低住院时间。一项纳入18项RCT研究共2 540名接受手术的腹部肿瘤患者,早期开展EN营养可以使排气时间缩短1.27 h(95%CI:-1.69～-0.85 h,P<0.001),住院时长缩短1.74 d(95%CI:-2.41～-1.07 d,P<0.001)[31]。与延迟开展EN相比,早期开展EN虽未降低死亡风险,但感染风险降低36%(95%CI:0.46～0.90,P=0.01)[32]。在休克、低氧血症或酸中毒未能有效控制,或存在肠道缺血、肠梗阻、腹内压升高或高流量瘘等情况时,则不宜早期开展EN。对于存在营养风险,EN不能满足目标需要量,则建议早期启动补充性PN(supplemental parental nutrition,SPN)。国内王新颖[33]团队将230名接受腹部大手术的患者随机分为两组:一组接受早期启动的SPN(术后3 d),另外一组接受延迟启动的SPN(术后8 d)。与延迟启动SPN组相比,早期启动SPN可以显著降低院内感染发生率(8.7% vs 18.4%,P=0.04),抗生素使用时间也明显缩短(6.0 vs 7.0,P=0.01)。
CSCO指南推荐在放化疗和每次随访期间均进行营养风险筛查和评估。对于存在营养风险或营养不良的肿瘤患者,应及早制定干预措施[7]。
与其他疾病的营养支持类似,肿瘤患者营养支持也遵循“五阶梯”原则(图1)[34]。当下一阶梯不能满足60%目标能量需求3～5 d时,应该选择上一阶梯。肠功能评估是判定使用EN或PN的关键指标。肠功能评估尚缺乏统一的标准,一般均依据消化道症状、疾病严重程度、器官功能和腹腔内压等进行综合评估[35]。单一营养支持方式不能满足需要时,可考虑两种营养支持方式的联合。与以往强调反复尝试EN失败时才启动PN相比,现有证据支持在患者已有营养风险/营养不良的情况下早期启动PN[33,36]。
图1 营养不良患者营养干预“五阶梯”模式[34]
Fig.1 “Five-step” nutritional strategies for patients with malnutrition[34]
ONS:口服营养补充(oral nutritional supplements);TEN:全肠内营养(total enteral nutrition);PEN:部分肠内营养(partial enteral nutrition);PPN:部分肠外营养(partial parenteral nutrition);TPN:全肠外营养(total parental nutrition)。
饮食+健康教育是所有营养支持的基石[34]。一项纳入6项RCT共737名肿瘤患者的Meta分析显示,营养师参与的膳食健康教育可以使肿瘤患者每日能量摄入量显著增加963.2 kJ(95%CI:717.6～1 209.2 kJ),生活质量也得到显著提高[37]。依据现有证据,肿瘤患者并不需要进行食物规避或“忌口”。过度忌口反而容易造成能量和蛋白质摄入不足,从而增加发生营养不良的风险[38]。美国癌症协会对肿瘤患者推荐的营养指南为维护健康体重;膳食中应富含全谷物、蔬菜、水果和豆类,限制红肉和加工肉类;保持适度体力活动(每周150 min中等或以上强度体育锻炼,包括每周2次的抗阻活动)[39]。
对于存在营养风险的肿瘤患者,只要胃肠道功能许可,应首选EN。EN给予途径应首选ONS,其次为管饲[34,40]。EN制剂包括商业配方肠内营养剂和特殊医学用途食品(food for special medical purpose,FSMP)。建议每天经过ONS补充的能量和蛋白质至少为1 674 kJ和30 g,能够达到改善营养状况、增加抗肿瘤耐受性和提高生存质量的目的。健康教育联合ONS有助于维持肿瘤患者体重、减少并发症和提高生活质量[41]。
依据疾病和胃肠道功能选择EN制剂。大多数肿瘤患者均可耐受标准的整蛋白型配方。如果不能耐受整蛋白配方或消化功能受损时可考虑使用预消化配方。肿瘤患者伴随其他器官损伤如糖尿病或慢性肾功能不全时,可选择疾病专用型营养配方[40]。一般不推荐肿瘤患者使用添加含药理营养素(如谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸和n-3多不饱和脂肪酸)的免疫营养剂[4,6-7,40],但头颈部肿瘤和腹部大手术围手术期实施EN时选用免疫营养制剂有助于减少感染性并发症的发生,促进康复[6-7]。虽然有部分研究显示补充益生菌、益生素或合生元可能有助于降低肿瘤患者术后感染性并发症的发生风险[42-43],但目前证据尚无法得出肯定的结论。
肿瘤患者实施PN时与其他类型疾病类似。实施PN时应注意定期监测,同时需注意补充维生素和微量元素,以避免相关营养素缺乏或再喂养综合征的发生。
居家的肿瘤患者同样需要定期进行营养风险筛查和评估。已经存在营养风险或营养不良的患者,应及时制订营养干预计划。相对于住院而言,肿瘤患者居家时实施PN受到实施条件(如专业人员、PN无菌配制场所、设备等)和医保政策的限制很难开展。因而应更加强调EN,包括给予肿瘤患者正确的饮食指导、ONS和管饲EN等[7]。
肿瘤患者极易发生营养风险或营养不良,且营养风险或营养不良可以影响抗肿瘤治疗效果和患者生存率、生活质量,营养支持的“筛-评-诊-治”环节应该贯穿于肿瘤治疗的全过程。应始终坚持通过合理、个体化的营养支持计划切实改善肿瘤患者的营养状况、维护肿瘤患者器官功能是该类患者实施营养支持的最终目标。
利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突。
作者贡献说明 李璐:收集资料、文章撰写及修改;徐仁应:提出研究理念、终审终校。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。
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