雄激素性脱发(androgenetic alopecia,AGA)是最常见的毛发疾病,临床表现为进行性毛发稀疏及毛囊微型化[1]。我国约2.5亿患者受其困扰,30岁以上男性患病率超过21%,女性发病率亦逐年上升。当前西医一线药物米诺地尔虽可通过增强毛囊血流灌注来促进生发,但其无法阻断致病核心因子双氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)的生成[2]。并且其依赖的代谢酶SULT1A1活性随年龄增长而显著衰减,致使老年患者疗效受限[3]。关于AGA的现代病理机制揭示,毛囊周围炎症浸润与Wnt/β-catenin信号通路抑制是导致毛囊微型化的核心环节[4]。这一微观机制与中医学“血热风燥”宏观理论高度契合[5]。因此,上海市名中医李斌教授基于“血热风燥”中医理论研发的临床经验方柏草洗剂(主要成分包括侧柏叶、透骨草、皂荚、白矾)可通过双重机制治疗AGA,其在抑制5α-还原酶降低DHT浓度的同时,还可以激活Wnt通路协同促进毛囊再生。

值得注意的是,在AGA的临床治疗中,年龄差异是影响药物疗效的重要因素[6]。青年患者因雄激素受体高表达易发生药物性红斑及毛囊炎;中年患者面临SULT1A1活性衰减导致的药物转化效率下降;老年患者则因毛囊干细胞端粒缩短致使再生潜力下降[7]。然而,现有临床研究普遍忽视这种年龄异质性,导致联合疗法评估存在系统性偏倚。因此,本研究首次采用分龄随机对照设计,旨在系统评价柏草洗剂联合5%米诺地尔在青年(≤34岁)、中年(35～44岁)、老年(≥45岁)3组的疗效差异,为分龄治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 临床资料 本研究纳入的94例AGA患者(青年组34例、中年组26例、老年组34例)均来源于2024年1—6月在上海市皮肤病医院毛发诊疗中心确诊为AGA的病例。所有患者按年龄段分层后,采用随机数字表法分配至对照组(5%米诺地尔)或治疗组(柏草洗剂+5%米诺地尔)。按年龄分为青年组(≤34岁)34例,年龄21～30岁,平均(26.4±2.2)岁;中年组(35～44岁)26例,年龄35～44岁,平均(38.3±2.4)岁。老年组(≥45岁)34例,年龄46～66岁,平均(52.4±5.6)岁。所有患者在治疗前签署知情同意书,本研究经上海市皮肤病医院医学伦理委员会批准(批准文号:2023-45号)。

1.1.2 诊断标准 参考《中国人雄激素性脱发诊疗指南》[8]并结合毛囊显微成像技术制定:(1) 青春期后发病;(2) 双侧额部发际线退缩,前额和头顶部毛发变稀疏;(3) 女性典型表现为较男性更加弥漫性脱发,主要集中在头皮中部,而前发际线没有明显退缩;(4) 肉眼可见头发微型化;(5) 经毛囊镜检测需满足以下定量标准:终毛比例≤95%且毳毛比例≥5%,毛发密度≤230根/cm2。

1.1.3 纳入标准 (1) 符合上述AGA诊断标准;(2) 年龄18～70岁;(3) 按基本型和特定型BASP分级属轻中度患者,M1-V3型,且毛发密度为80～230根/cm2;(4) 毛囊结构指标要求终毛比例≥25%且单根毛囊单位占比≤70%;(5) 能完成6个月随访疗程并签署知情同意书。

1.1.4 排除标准 (1) 近3个月内使用过米诺地尔、非那雄胺或中药生发制剂;(2) 1年内接受植发或头皮外科手术;(3) 合并肝肾功能不全或活动性头皮疾病;(4) 存在斑秃、瘢痕性脱发、放化疗后脱发等其他脱发类型;(5) 先天性少毛症;(6) 老年组专属排除未控制的高血压或自身免疫性疾病。

1.2 研究方法

本研究采用年龄分层随机对照设计,将94例AGA患者按年龄段划分为青年组(≤34 岁,n=34)、中年组(35～44岁,n=26)、老年组(≥45岁,n=34),每个年龄段患者通过随机数字表法分配至联合治疗组或米诺地尔单药组,两组患者均持续治疗6个月。

1.2.1 对照组 对照组采取米诺地尔单药治疗。患者每日2次于头皮脱发区域均匀涂抹5%米诺地尔溶液(浙江万晟药业有限公司,批号20110425),每次1 mL,涂抹后以指腹自中心向外按摩3 min,促进吸收。

1.2.2 治疗组 治疗组采取柏草洗剂联合米诺地尔治疗。患者在5%米诺地尔用药基础上,加用柏草洗剂。柏草洗剂与米诺地尔用药需间隔至少2 h以避免药物相互作用。柏草洗剂主要成分为侧柏叶30 g、透骨草20 g、皂荚15 g、白矾10 g。上述中药饮片由上海市皮肤病医院中药房提供,加水煎煮两次,合并滤液后浓缩至生药浓度为1.0 g/mL,分装为100 mL/瓶的外用液体。患者每日晨间单次取柏草洗剂5 mL,均匀涂于脱发区域,按摩3 min后冲洗干净。

1.3 观察指标

1.3.1 脱发症状评分 痊愈为新发全部长出,分布密度、毛发粗细,色泽同正常头发,拉发试验阴性。显效为新发生长50%以上,较多毳毛变为终毛,拉发试验阴性。好转为新发生长10%以上,包括毳毛,但生长缓慢,拉发试验阴性或阳性。无效为无新发生长或新发生长低于10%或边生长边脱落。愈显率以痊愈和显效计算。总有效率以痊愈、显效及好转计算。

1.3.2 皮肤镜下毛发相关指标评估 运用Dermoscopy-Ⅱ型电子皮肤镜(北京德麦特捷康科技发展有限公司,京械注准2017221062号),在标准化采图条件下记录指标:

(1) 毛发结构参数:毛发密度(根/cm2)、终毛比例(%)、毳毛比例(%)、平均直径(μm);(2) 毛囊单位构成:单根毛囊(1根/单位)、双根毛囊(2根/单位)、多根毛囊(≥3根/单位)的分布比例;(3) 头皮微环境标志:黄点征计数。

1.3.3 不良反应观察 统计两组患者不良反应发生情况,包括多毛症、局部干燥、局部发红、轻度皮炎。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0统计学软件分析数据,符合正态分布的计量资料采用均值±标准差表示,组间比较使用独立样本t检验,组内比较使用配对t检验;计数资料采用例数(百分比)[n(%)]表示,使用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同年龄段患者基线资料比较

治疗前对3组患者进行基线皮肤镜检测比较,青年组、中年组和老年组毛发密度、终毛比例、毳毛比例、毛囊单位构成等关键基线指标差异均有统计学意义(P<0.05)。这些基线特征表明,随年龄增长,患者毛发呈现密度降低、终毛比例减少、毳毛比例增加、毛囊微型化以及头皮微环境恶化等变化,符合毛囊衰老的病理生理过程,为后续观察到的疗效年龄差异提供了基础,见表1。

表1 不同年龄段患者基线毛发特征比较

Tab.1 Comparison of baseline hair characteristics in patients across different age groups

年龄段年龄/岁毛发密度/(根·cm-2)终毛比例(%)毳毛比例(%)平均直径/μm单根毛囊单位(%)双根毛囊单位(%)多根毛囊单位(%)黄点征计数青年组(n=34)26.4±2.2174.4±23.685.9±8.214.1±8.260.4±7.830.3±15.148.6±13.921.0±14.00.1±0.3中年组(n=26)38.3±2.4161.2±21.783.4±10.316.6±10.360.2±11.636.8±16.147.4±13.615.8±10.80.1±0.3老年组(n=34)52.4±5.6132.8±23.974.2±18.424.4±18.052.2±16.252.2±21.239.4±18.48.4±6.70.3±0.7P<0.001<0.0010.00130.00480.0121<0.0010.0377<0.0010.1634

2.2 不同年龄段患者临床疗效比较

青年组接受柏草洗剂联合米诺地尔治疗的愈显率达70.6%,总有效率为94.1%,显著高于米诺地尔单药治疗的愈显率(45.6%)和总有效率(82.4%)(P<0.05)。中年组联合治疗的愈显率为69.2%和总有效率92.3%,亦显著高于单药治疗的愈显率61.5%和总有效率76.9%(P<0.05)。老年组中联合治疗虽仍保持优势(愈显率为41.2%,总有效率为66.5%),但与单药治疗的愈显率(29.4%)和总有效率(58.8%)的差异缩小(P<0.05),见表2、图1。

图1 不同年龄段患者毛发直观图

Fig.1 Representative hair photographs of patients from different age groups

表2 不同年龄段患者临床疗效比较

Tab.2 Comparison of clinical efficacy in patients across different age groups [n(%)]

年龄段组别疗效评估痊愈显效好转无效愈显率总有效率青年组(n=34)对照组6(35.3)5(29.4)3(17.6)3(17.6)11(64.7)14(82.4)治疗组6(35.3)6(35.3)4(23.5)1(5.9)12(70.6)16(94.1)中年组(n=26)对照组3(23.1)5(38.5)2(15.4)3(23.1)8(61.5)10(76.9)治疗组4(30.8)5(38.5)3(23.1)1(7.7)9(69.2)12(92.3)老年组(n=34)对照组1(5.9)4(23.5)5(29.4)7(41.2)5(29.4)10(58.8)治疗组2(11.8)5(29.4)4(23.5)6(35.3)7(41.2)11(66.5)

2.3 不同年龄段患者毛发指标改善分析

皮肤镜检测显示,与米诺地尔单药治疗对比,3组患者经联合治疗后毛发结构显著改善,同时有效缓解头皮炎症和干燥症状,见图2。与米诺地尔单药治疗相比,联合治疗后所有年龄段患者皮肤镜下毛发密度、终毛比例、平均直径增加,毳毛数、单根毛囊单位数及黄点征计数降低,且联合治疗组上述指标改善幅度均优于单药组(P<0.05)。其中,毛发数增幅以青年组最显著(+18.5根/cm2),中年组次之(+16.7根/cm2),老年组最小(+12.5根/cm2),组间差异有统计学意义(P<0.05)。终毛转化率分析显示,青年组增幅高于中老年组(P<0.05)。头皮微环境改善表现为黄点征计数减少。同时单根毛囊单位比例降低,并且双根三根毛囊单位比例升高,提示毛囊微型化逆转,见表3～5。

图2 不同年龄段患者皮肤镜检测毛发情况图

Fig.2 Dermoscopic images of hair characteristics in patients from different age groups

表3 青年组患者治疗前后皮肤镜下毛发相关指标比较

Tab.3 Comparison of pre-and post-treatment dermoscopic hair parameters in young patients

组别阶段毛发密度/(根·cm-2)终毛比例(%)毳毛比例(%)平均直径/μm单根毛囊单位(%)双根毛囊单位(%)多根毛囊单位(%)黄点征计数对照组(n=17)治疗前175.0±22.087.0±7.013.0±7.059.3±6.424.1±10.854.3±12.721.6±12.90.0±0.0治疗后185.5±25.789.6±7.810.4±7.861.3±7.119.5±11.155.5±12.225.0±12.30.0±0.0差值10.52.6-2.62.0-4.61.23.40.0治疗组(n=17)治疗前173.8±25.784.8±9.315.2±9.361.6±9.036.5±16.543.0±13.020.5±15.40.1±0.5治疗后192.4±32.388.4±9.111.6±9.165.1±9.227.9±14.346.7±11.825.4±13.50.0±0.0差值18.53.7-3.73.5-8.63.7-4.9-0.1

表4 中年组患者治疗前后皮肤镜下毛发相关指标比较

Tab.4 Comparison of pre-and post-treatment dermoscopic hair parameters in middle-aged patients

组别阶段毛发密度/(根·cm-2)终毛比例(%)毳毛比例(%)平均直径/μm单根毛囊单位(%)双根毛囊单位(%)多根毛囊单位(%)黄点征计数对照组(n=13)治疗前156.1±18.180.4±11.619.6±11.658.6±12.036.9±16.145.1±13.418.0±12.20.1±0.3治疗后165.3±20.486.1±11.013.9±11.064.0±13.429.7±15.048.6±12.221.8±12.60.0±0.0差值9.25.7-5.75.4-7.23.53.80.0治疗组(n=13)治疗前166.4±24.386.4±8.313.6±8.361.9±11.436.7±16.849.7±14.113.6±9.10.4±0.7治疗后183.1±26.794.0±7.76.0±7.768.0±12.528.2±16.254.3±14.217.5±8.90.0±0.0差值16.77.5-7.56.2-8.54.63.9-0.1

表5 老年组患者治疗前后皮肤镜下毛发相关指标比较

Tab.5 Comparison of pre-and post-treatment dermoscopic hair parameters in elderly patients

组别阶段毛发密度/(根·cm-2)终毛比例(%)毳毛比例(%)平均直径/μm单根毛囊单位(%)双根毛囊单位(%)多根毛囊单位(%)黄点征计数对照组(n=17)治疗前134.0±22.476.5±19.122.4±19.356.4±15.746.8±19.043.1±17.810.1±5.80.2±0.6治疗后143.2±18.979.7±18.120.3±18.158.3±14.440.6±16.744.7±16.114.6±5.50.1±0.3差值9.23.2-2.01.9-6.21.74.5-0.1治疗组(n=17)治疗前131.7±26.672.0±18.326.4±16.948.0±16.057.6±20.035.7±17.46.7±6.50.4±0.9治疗后144.2±29.774.8±17.923.6±16.152.0±17.350.5±19.838.5±16.610.9±6.70.2±0.5差值12.52.8-2.84.1-7.12.84.3-0.2

2.4 不同年龄段患者安全性比较

治疗期间不良反应呈年龄相关特征。接受联合治疗后,青年组不良反应发生率为11.8%(2/17),以轻度瘙痒为主;中年组不良反应发生率为15.4%(2/13),以药物性皮炎多见;老年组不良反应发生率为11.8%(2/17),主要表现为局部红斑及黄点征。各年龄段对照组与治疗组的不良反应率差异均无统计学意义(P>0.05),且无严重不良事件发生。

3 讨 论

AGA是临床常见难治性毛发疾病[9]。随社会环境压力增大及生活方式改变,AGA发病率持续攀升,影响患者外貌形象及心理健康[10]。米诺地尔作为西医一线治疗药物,虽可通过激活毛囊钾通道促进血管新生,加速毛发由休止期向生长期转化[11],但存在根本性缺陷:该药物无法阻断DHT致病核心通路,且其关键代谢酶SULT1A1活性随年龄增长衰减40%以上,导致中老年患者疗效有限、复发率升高[12]。

针对上述治疗瓶颈,本研究采用分龄治疗策略,其分组依据基于SULT1A1酶活性的年龄依赖性变化规律。研究表明,SULT1A1蛋白丰度在儿童期达到峰值,而在青少年和成年期则下降约40%[13]。此外,SULT1A1遗传变异在45岁后人群中出现显著变化。随着该人群体内激素水平的下降,SULT1A1的代谢活性与表达模式发生特征性改变[14]。基于这一科学依据并结合临床实践,本研究将≤34岁设为青年组,35～44岁为中年组,≥45岁为老年组,以反映不同年龄患者对米诺地尔的代谢差异及治疗响应趋势。

鉴于米诺地尔单药治疗的局限性,传统中医理论为AGA提供了新的干预思路。中医将AGA归属于“蛀发癣”“发蛀脱发”范畴,认为“血热风燥夹湿”是其核心病机[15]。具体表现为风热湿邪上犯巅顶,阻滞毛窍致发根不固、毛发失养[16]。上海市名中医李斌教授基于此研发的临床经验方柏草洗剂(主含侧柏叶、透骨草、皂荚、白矾)遵循“清热凉血、祛风除湿”治则:侧柏叶苦寒沉降,凉血祛风;透骨草祛风除湿,活血通络;皂荚涤浊化湿,洁肤止痒;白矾燥湿解毒,收敛固发。现代药理学证实,侧柏叶黄酮可抑制5α-还原酶降低DHT水平,透骨草总生物碱可抑制毛囊炎症,多成分协同作用补充米诺地尔单药治疗缺陷[17-18]。因此,本研究采用柏草洗剂联合米诺地尔治疗。为明确该联合疗法在不同生理状态人群中的响应特征,本研究采用分龄随机对照设计,系统分析青年、中年、老年3组的疗效与安全性差异,填补年龄异质性研究的空白。

本研究通过分龄对照设计证实,柏草洗剂联合米诺地尔疗效呈现年龄依赖性差异。青年组总有效率达94.1%,毛发密度增幅居3组之首。这一疗效与青年组患者毛囊生物学特性相关[19]。青年人群毛囊处于高代谢状态,毛囊干细胞活性高,毛乳头细胞中Wnt/β-catenin等生发通路活性显著高于中老年组,为柏草洗剂与米诺地尔的协同治疗作用提供了良好的生物学基础[20]。相比之下,中年组患者虽然联合治疗总有效率仍达到92.3%,但其毛发密度增幅较青年组明显下降。这一差异源于中年患者特有的代谢特征[21]。中年患者因SULT1A1酶活性衰减导致的米诺地尔代谢不足,导致药物局部转化率降低和生物利用度下降[13]。老年组患者的治疗反应最为有限,联合治疗总有效率仅为66.5%,显著低于青年组和中年组。这种年龄相关的疗效下降反映了老年患者更为复杂的病理状态。一方面,SULT1A1酶活性较中年组进一步下降[13];另一方面,老年毛囊中CD34+干细胞再生活性显著下降[22]。同时,老年患者头皮微环境中持续的炎症通过TGF-β通路加速毛囊微型化进程[23]。尽管联合治疗能够改善褐色毛周征症状,但仍难以完全逆转由衰老驱动的病理变化。

安全性方面,各年龄段联合用药均未增加风险,表现出良好的耐受性。青年组以短暂轻度瘙痒为主,中年组主要表现为药物性皮炎,老年组则常见局部红斑及黄点征,所有症状均可自行缓解且无严重不良事件发生。

尽管本研究通过分龄设计揭示了联合疗法的年龄依赖性疗效特征,但仍存在一定局限性。首先,AGA作为一种进展性疾病,其严重程度随年龄增长而加重,虽然本研究入组患者均为轻中度,但不同年龄组间的基线严重程度仍存在差异,这可能对疗效评估产生一定影响。未来研究可通过匹配各年龄组基线严重程度或采用多因素分析方法,进一步控制疾病严重程度对结果的潜在影响。其次,本研究未设置柏草洗剂单药治疗组,未能完全解析该制剂在联合方案中的独立贡献。未来研究将增加单药组明确柏草洗剂治疗AGA的独立效应