甲状腺结节(thyroid nodule, TN)是指甲状腺内由甲状腺细胞的异常、局灶性生长引起的离散病变[1]。TN是最常见的甲状腺疾病。最近的一项全国性横断面调查提示,2009—2015年中国成人TN的发病率从13.4%显著增加到22.50%[2],且患病呈低龄化趋势[3]。在全球范围内TN的患病率亦呈上升趋势[4]。促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)是反映甲状腺功能最敏感的指标,TSH可以通过作用于甲状腺细胞表面的TSH受体而刺激甲状腺细胞的生长。越来越多的研究表明,即使TSH在正常范围内也可能与糖尿病[5]、肥胖[6]、慢性肾脏病[7]多种疾病有关。

关于TSH水平与甲状腺疾病的研究较多,但TSH水平与TN的相关性研究相对较少,且现有研究大多从TSH是否异常的角度探讨其与TN的关系[8-9]。对于甲状腺功能正常范围内其局部微小的环境变化是否对结节的形成和发展起到关键作用,尚未得到充分阐明。谭秀琴等[10]对226名广州居民做的研究认为,TN的发生与血清TSH水平无关。Dauksiene等[11]在立陶宛开展的研究认为,高水平TSH是TN发生率增加的危险因素,但该项研究仅在4849岁甲状腺功能正常人群展开。现有研究结果可能受到人群年龄、地域等因素的影响,仍需进一步的研究来明确TSH水平与TN之间的关系。本研究的目的是在中国南部地区没有明确已知危险因素的人群中,以仪器测量及实验室客观检测的代谢性数据为主要研究因素,探讨甲状腺功能正常人群血清TSH水平与TN潜在关系,为区域TN的筛查及健康管理提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2022年9月—2023年9月在广东省南方医科大学南方医院增城院区健康管理中心进行甲状腺彩超及甲状腺功能检查,且基线数据完整的健康成人3 416名临床资料。排除标准: (1) 甲状腺手术或甲状腺疾病治疗史(66例);(2) 甲状腺功能异常(167例);(3) 异位甲状腺(1例);(4) 甲状腺超声提示甲状腺炎症可能,如甲状腺弥漫性病变、甲状腺回声增粗,回声不均(489例)。最终2 693名健康体检者纳入此研究,年龄1881岁。本研究经南方医科大学南方医院伦理委员会批准(伦理号为NFEC-2024-488)。

1.2 方法

1.2.1 资料采集 体检者禁食1012 h后于早晨来院体检。采集体检者空腹静脉血于真空采血管中,由全自动传送带直接配送至医院检验科进行检测分析。总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein, LDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose, GLU)、尿酸(uric acid, UA)、白蛋白(albumin, ALB)、总胆固醇(total cholesterol, TC)由BS-2000M全自动生化分析仪检测(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)。FT3、FT4、TSH由CL-2000i全自动化学发光免疫分析仪检测(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)。采用HNH-219全自动身高体重秤[欧姆龙电子部件(深圳)有限公司]读取体检者身高、体质量并同步计算体质量指数(body mass index, BMI)。采用全自动电子血压计(大连欧姆龙HBP-9020)测量收缩压(systolic blood pressure, SBP)和舒张压(diastolic blood pressure, DBP)。甲状腺超声检查采用彩色B型超声检测仪(意大利MyLabClass)检测,探头频率7.5 MHz。

1.2.2 诊断标准 (1) TN[12]：影像学上发现的与周围甲状腺组织分开的占位性病变。(2) 甲状腺功能异常(满足以下其中之一条件者): FT3<2.76 pmol/L或>6.45 pmol/L;FT4<11.20 pmol/L或>23.81 pmol/L;TSH<0.35 mIU/L或>5.10 mIU/L。(3) 外周甲状腺激素敏感性受损[13]：FT3/FT4小于总体人群的中位数。(4) 季节划分: 依据中国气象局标准,即连续5 d平均温度高于22 ℃为夏季;连续5 d平均温度低于10 ℃为冬季;温度1022 ℃为春、秋两季。按照上述标准划分为春秋和夏季2个季节,2022年11月12日入秋,2023年4月20日入夏。(5) 超重/肥胖诊断标准[14]：中国肥胖工作组和中国糖尿病学会规定,评估标准: BMI<18.5 kg/m2为体质量偏低,BMI≥18.5 kg/m2且<24 kg/m2为标准体质量,BMI≥24 kg/m2且<28 kg/m2为标准超重,BMI≥28 kg/m2为肥胖。

1.3 统计学处理

使用SPSS 26统计软件,经由Kolmogorov-Smirnov检验计量资料是否呈正态分布,满足正态分布的计量资料用均值±标准差表示,偏态资料分布的计量资料用中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,计数资料用例及其百分率[n(%)]进行描述。对TN组和非TN组研究对象的临床资料进行差异性分析,其中分类变量使用例描述,组间比较采用χ2检验。非正态分布的计量资料两组比较用Mann-Whitney U检验;正态分布的计量资料两组间比较采用独立样本t检验。采用Logistic回归模型探索TSH及其三分位数组与TN的相关性。采用限制性立方样条(RCS)分析TSH与TN的剂量-反应关系,设置4个节点,调整年龄、性别、FT3/FT4、SBP等混杂因素,通过似然比检验判断非线性关系是否存在;计算比值比(ORs)与95%置信区间(95%CI)。根据不同的基线特征进行亚组分析,交互检验采用似然比检验,比较有、无交互作用模型的差异是否有统计学意义。亚组分析使用R语言4.3.2进行数据分析,所有检验均为双侧检验,P<0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

共纳入2 693名健康体检者,共检出结节患者1 432例,总检出率为53.2%,男性检出率为47.0%,女性检出率为62.1%。TN在女性(χ2=59.481,P<0.001),41岁以上年龄组(χ2=116.756,P<0.001)、FT3/FT4异常组(Z=16.925,P<0.001)更常见。与非TN组相比,TN组FT3(Z=-5.957,P<0.001)、TSH(Z=-7.127,P<0.001)、TG(Z=-2.106,P=0.035)、UA(Z=-5.391,P<0.001)、ALB(Z=-5.713,P<0.001)水平更低,HDL-C(Z=-3.01,P=0.003)水平、SBP(Z=3.266 1,P=0.001)更高,见表1。

表1 非TN组和TN组的临床资料对比
Tab.1 Comparison of general data between thyroid nodule group and non-nodule group [n(%),M(P25,P75)]

指标总计(N=2693)非TN组(n=1261)TN组(n=1432)χ2/ZP性别59.481<0.001 男性1595(59.2)845(53.0)750(47.0) 女性1098(40.8)416(37.9)682(62.1)年龄/岁116.756<0.001 18～401436(53.3)812(56.5)624(43.5) ≥411257(46.7)449(35.7)808(64.3)FT3/FT4异常16.925<0.001 否1347(50.0)684(50.8)663(49.2) 是1346(50.0)577(42.9)769(57.1)季节0.3970.529 春、秋921(34.2)439(47.7)482(52.3) 夏1772(65.8)822(46.4)950(53.6)BMI/(kg·m-2)23.81(21.42,26.20)23.91(21.5,26.35)23.71(21.37,26.10)-1.3080.191SBP/mmHg118(109,131)117(108,129)119(109,132)3.2660.001DBP/mmHg72(64,80)71(65,79)72(64,80)0.6390.523GLU/(mmol·L-1)5.44(5.16,5.79)5.43(5.15,5.75)5.45(5.17,5.84)1.9530.051FT3/(pmol·L-1)4.54(4.18,4.91)4.62(4.24,4.98)4.49(4.15,4.84)-5.957<0.001FT4/(pmol·L-1)17.69(16.07,19.45)17.67(16.05,19.49)17.70(16.11,19.43)-0.4820.63TSH/(mU·L-1)1.946(1.408,2.710)2.073(1.528,2.847)1.824(1.323,2.523)-7.127<0.001TC/(mmol·L-1)5.03(4.46,5.66)5.02(4.41,5.63)5.04(4.51,5.69)-1.650.099TG/(mmol·L-1)1.22(0.82,1.89)1.24(0.85,1.97)1.2(0.805,1.84)-2.1060.035HDL-C/(mmol·L-1)1.33(1.12,1.59)1.32(1.1,1.55)1.35(1.14,1.62)-3.010.003LDL-C/(mmol·L-1)3.26(2.72,3.80)3.25(2.71,3.77)3.27(2.73,3.81)-0.6730.501UA/(μmol·L-1)372.24(299.80,450.21)386.10(313.77,462.64)358.37(292.71,439.77)-5.391<0.001ALB/(g·L-1)43.94(41.93,45.95)44.39(42.25,46.41)43.62(41.66,45.64)-5.713<0.001

1 mmHg=0.133 kPa

2.2 TN的多因素Logistic分析

以是否检出甲状腺结节为因变量,以单因素分析筛选出来的变量进行多因素Logistic回归分析。女性(OR=2.202,95%CI: 1.7462.777,P<0.001)、41岁以上(OR=2.339,95%CI: 1.9622.789,P<0.001)、FT3/FT4异常(OR=1.288,95%CI: 1.0841.530,P=0.004)、BMI(OR=0.993,95%CI: 0.9651.022,P=0.632)、SBP(OR=1.007,95%CI: 1.0011.012,P=0.013)、TSH(OR=0.756,95%CI: 0.6960.821,P<0.001)是TN的独立危险因素,见表2。

表2 TN影响因素的多因素Logistic回归分析
Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of thyroid nodules

变量BS.E.WaldPOR95%CI下限上限女性0.7890.11844.395<0.0012.2021.7462.777≥41岁0.8500.09089.644<0.0012.3391.9622.789FT3/FT4异常0.2530.0888.2540.0041.2881.0841.530BMI-0.0070.0150.2300.6320.9930.9651.022SBP0.0070.0036.2340.0131.0071.0011.012FT30.0680.0990.4770.4901.0710.8821.300TSH-0.280.04244.1<0.0010.7560.6960.821TG-0.0180.0290.4110.5210.9820.9281.039HDL-C0.0550.140.1540.6941.0560.8031.389UA000.1590.691.0000.9991.001ALB0.0030.010.1120.7381.0030.9831.024

2.3 TSH与TN检出风险的关联

按照三分位数将TSH水平分为低TSH组(0.351.589 mU/L),中TSH组(1.5902.392 mU/L)及高TSH组(2.3935.10 mU/L)。在粗模型中,低TSH组TN检出的风险是高TSH组的1.860倍(P<0.001)。调整年龄、性别后低TSH组TN的检出风险是高TSH组的2.007倍(P<0.001)。调整性别年龄、FT3/FT4、SBP、FT3、TSH、TG、HDL-C、UA、ALB后低TSH组TN检出风险是高TSH组的1.980倍(P<0.001)。RCS分析显示,TSH与TN风险呈非线性负相关(P=0.003),当TSH<1.8 mU/L时,TN风险随TSH降低显著升高;TSH≥1.8 mU/L时,风险趋于平稳。调整混杂因素后,TSH每降低1 mU/L,TN风险增加24.3%,见表3。

表3 TSH与TN的相关性分析
Tab.3 The association between TSH and TN

变量模型1模型2模型3OR(95%CI)POR(95%CI)POR(95%CI)P低TSH组参考<0.001参考<0.001参考<0.001中TSH组1.328(1.103～1.599)0.0031.371(1.130～1.663)0.0011.354(1.116～1.644)0.002高TSH组1.860(1.541～2.244)<0.0012.007(1.649～2.443)<0.0011.980(1.625～2.413)<0.001

模型1: 无调整;模型2: 调整年龄和性别;模型3: 调整性别、年龄、FT3/FT4、SBP、FT3、TSH、TG、HDL-C、UA、ALB

2.4 TSH与TN检出风险关联的亚组分析

为了验证TSH与甲状腺结节检出风险的关系是否因变量分层而不同,本研究以TSH三分位数为分组因素进行亚组分析发现,不同性别、不同年龄段的亚组人群中,高TSH组检出TN风险较低TSH组低。且TSH与不同的基线特征的亚组不存在有统计学意义的交互作用(交互P>0.05),见表4。

表4 TSH与TN检出风险关联的亚组分析
Tab.4 Subgroup analysis of the association between TSH and TN

变量n比例(%)低TSH组中TSH组高TSH组OR(95%CI)POR(95%CI)POR(95%CI)P交互P亚组10.327 男性159559.2参考0.62(0.49～0.79)<0.0010.53(0.42～0.68)<0.001 女性109840.8参考0.80(0.57～1.11)0.1870.45(0.32～0.62)<0.001亚组20.202 18～40岁143653.3参考0.84(0.64～1.09)0.1790.60(0.46～0.78)<0.001 ≥41岁125746.7参考0.58(0.42～0.77)<0.0010.46(0.34～0.62)<0.001

亚组1: 调整年龄、FT3/FT4、SBP、FT3、TSH、TG、HDL-C、UA、ALB;亚组2: 调整性别、FT3/FT4、SBP、FT3、TSH、TG、HDL-C、UA、ALB

为探究BMI是否影响TSH与TN的关联,本研究按BMI分层进行亚组分析。BMI<24 kg/m2为正常体重,24≤BMI<28 kg/m2为超重,BMI≥28 kg/m2为肥胖。在正常体重人群(n=1 235)中,低TSH组TN检出风险为参考值,中TSH组与高TSH组的OR值分别为1.32(95%CI: 1.051.66)和1.91(1.522.39);超重人群(n=1 012)中,中、高TSH组OR值为1.28(0.981.67)和1.85(1.432.39);肥胖人群(n=446)中,对应OR值为1.15(0.821.61)和1.72(1.212.45)。进一步通过似然比检验发现,TSH与BMI的交互作用无统计学意义(P=0.176),提示无论体质量正常、超重或肥胖,低TSH人群的TN检出风险均显著高于高TSH人群,且该关联不依赖于BMI状态。

3 讨 论

TN一直是一个全球性健康问题。甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南指出,借助高分辨率超声,TN检出率可高达20%76%[15]。TN的发生受多种因素影响,不同种族及地域的人群,TN的检出率及其影响因素各不同。既往研究显示,女性、高龄是TN的独立危险因素[16-17]。而TSH与TN的关系存在争议。LI等[18]、张丽娜等[19]的研究认为,TN的发生与TSH无关,但这些研究人群均为中老年人。Dauksiene等[11]的一项关于4849岁甲状腺功能正常人群的研究认为,高水平的TSH是TN检出率增加的危险因素。Liang等[20]发现在肥胖及超重人群中,TN风险较高。本研究采用横断面设计,纳入1881岁人群,通过超声筛查发现TN总检出率为53.2%,女性(62.1%)显著高于男性(47.0%),41岁以上人群检出率达64.3%。多因素Logistic回归分析表明,低水平TSH(正常范围内)是TN的独立危险因素。与Shin等[21]在韩国所做调查一致。

根据《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南(第二版)》[15]建议,通常不推荐对非高危的普通人群进行甲状腺超声筛查,以避免过度诊断产生不必要的焦虑。然而,更新版《健康体检基本项目专家共识(2022)》首次将甲状腺功能检测纳入了基本体检项目[22]。TSH作为甲状腺功能检查的一线指标,已获得国内外权威指南的广泛认可[23]。在临床实践中,甲状腺功能检测属于血液化验项目,操作相对简单,而甲状腺超声检查则需要更多的时间和资源。本研究采用三分位数分组主要是因为本研究人群TSH均处于实验室正常范围(0.355.10 mU/L),三分位数分组可更细致刻画正常区间内的剂量-反应关系。本研究首次在中国华南地区的甲状腺功能正常人群中发现,即使TSH水平处于正常参考范围(0.355.10 mU/L)内,较低水平的TSH(Q1: 0.351.589 mU/L)仍与甲状腺结节的检出风险显著增加相关(调整后比值比OR=1.980,95%CI: 1.6252.413)。这一低TSH-TN关联发现提示,在大规模人群的健康管理中,可以考虑将TSH水平低于1.589 mU/L作为进行甲状腺超声筛查的一个附加指标。这不仅有助于提高筛查的针对性,还能有效节约医疗资源,实现精准健康管理。

在体外试验中,甲状腺组织在低TSH状态下很少出现结节[24]。有研究观察到血清TSH和甲状腺体积之间的显著关联,认为TSH可能在结节的形成中发挥直接作用[25]。而在这个人群中,TSH水平与TN检出风险之间的关系呈负相关。首先,在临床中常通过服用甲状腺激素将血清TSH水平抑制到正常底线甚至底线以下,以达到缩小TN的目的。有研究表明,在缺碘地区,甲状腺素可能有助于缩小甲状腺体积和预防新的TN出现,但是在非缺碘地区的治疗效果不明确[26]。这肯定了高TSH水平对TN检出风险负向影响的可能。其次这负向关系也提示着甲状腺增生存在其他的机制,其可能与甲状腺生长免疫球蛋白、细胞生长因子、免疫因子、IGF等不依赖TSH而具有局部促细胞增生的作用有关。有研究认为TSH水平受遗传因素影响[27],不排除遗传因素同时影响着甲状腺结节的形成。此外,目前多数研究认为碘与TSH水平呈现正相关关系[28]。我国TIDE项目调查显示TN的患病率随着碘的增加而下降。在尿碘水平与TN的相关性研究中,尿碘浓度≥300 μg/L是TN的保护因素[29]。故不排除在甲状腺功能正常范围内高TSH水平对TN的保护作用与高尿碘对TN的保护存在交互机制。此外,尽管NHANES Ⅲ显示TSH随年龄增长而升高[30]。但本研究中TN患者的TSH更低,提示老年人低TSH可能反映存在潜在的甲状腺自主功能异常从而增加TN的检出风险。总之,暂时无法用统计学的角度加以解释正常范围内高TSH水平患TN风险低的原因。

本次研究的影响因素主要以实验室数据为主,他们可能会受到多种因素的影响。有研究指出,TSH水平可能受性别和年龄[31-32]、季节[33]、昼夜节律[34]的影响。本研究所有实验室指标的采集在上午8:0011:30进行,本研究纳入了季节因素,并根据性别、年龄的情况,对研究进行了亚组分析。综上所述,本研究的优势在于通过严格控制性别、年龄、季节和昼夜节律等影响因素,最大限度地提高了TSH检测结果的准确性,从而为后续研究提供了更为科学和严谨的数据支持。

本研究也存在一定的局限性。首先,本研究为横断面研究,暂时无法确立TSH与TN的因果联系。其次,本研究为单中心研究,结果的普适性仍需要大规模验证。此外,本次研究缺乏重复TSH测试,重复的TSH测试更有助于帮助更准确地评估甲状腺的功能状态。

综上,在甲状腺功能正常人群中,低水平TSH是TN的独立危险因素。其机制可能涉及遗传-环境交互作用及非TSH依赖性增生途径。分子层面,传统认为TSH通过cAMP-PKA通路调控甲状腺细胞增殖,但本研究发现低TSH促结节,可能与非TSH依赖性增生途径有关。从遗传角度看,TSH相关基因多态性(如TSHR基因变异)可能通过影响甲状腺细胞对TSH的反应性,间接促进结节形成[35]。有研究认为Kcnq1基因的敲除引起大鼠甲状腺功能减退[36],不排除即使正常范围内轻度TSH升高也可能通过反馈机制或代偿性增生,增加结节形成风险。在碘营养状态方面,碘摄入量与TSH水平呈正相关,非缺碘地区人群中,低TSH状态下甲状腺细胞可能更依赖胰岛素样生长因子(IGF-1)等非TSH依赖性途径增殖,这类生长因子可独立驱动细胞异常增生[37]。此外,低TSH可能伴随甲状腺细胞抗氧化能力下降,通过氧化应激损伤DNA,进而诱发克隆性增生。本研究中TN组UA水平较低或与此机制相关。UA作为内源性抗氧化剂,可清除自由基、抑制脂质过氧化,这些非TSH依赖性途径提示甲状腺结节的发生可能是多通路调控的结果,需结合遗传标志物与分子检测进一步验证[38-39]。

本研究存在横断面设计的固有缺陷,无法确立TSH与TN的因果关系,亦无法排除反向因果(如TN本身影响TSH分泌)或未测量混杂因素(如遗传易感性、长期碘摄入模式)的干扰。未来将开展多中心前瞻性队列研究,对基线TSH水平正常的人群进行长期随访,动态监测TSH波动与TN发生的时序关系,并结合甲状腺超声检查,以验证低TSH是否为TN的预测因子。同时,通过对比病例组与对照组的TSH轨迹变化,进一步解析因果路径,整合遗传标志物(如TSH相关基因多态性)与碘营养状态数据,构建预测模型,阐明TSH在TN发生中的作用机制。此外,结合分子检测技术(如FNAB联合基因变异分析),可进一步优化TN的精准管理策略。本研究结果为TN筛查提供了新思路: 基于TSH水平构建风险分层模型,可优先对低TSH人群进行超声检查,降低医疗成本,未来需开展多中心队列研究,整合遗传标志物(如TSH相关基因多态性)和碘营养状态数据。

利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突。

作者贡献说明 吴杰蔓: 数据收集并撰写论文;梁晶晶和钟润滔: 数据收集与整理;蔡梦怡: 完成统计分析工作;陈丽雯: 参与论文修订;邹梦晨: 研究设计及审阅全文;所有作者均已阅读并同意提交最终定稿。

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Association between thyroid-stimulating hormone and thyroid nodules in people with normal thyroid function

WU Jieman1, CAI Mengyi1, CHEN Liwen1, LIANG Jingjing1, ZHONG Runtao2, ZOU Mengchen1

(1. Department of Endocrinology and Metabolism, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2. Department of Health Management, Zengcheng Campus of Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China)

【Abstract】 Objective To investigate the relationship between thyroid-stimulating hormone(TSH) levels and thyroid nodules(TN) in euthyroid populations. Methods A total of 3 416 healthy adults with complete baseline data from a hospital health management center in Guangdong Province from September 2022 to September 2023 were considered as the study subjects. The logistic regression models were applied to investigate the correlations between TSH levels and their tertiles with TNs. Subgroup analyses were performed based on different stratifications. Results Compared to the non-TN group, TNs were more common in women, the age group over 41 years, and the free triiodothyronine/free thyroxine ratio(FT3/FT4) abnormal group. The levels of FT3, TSH, triglyceride(TG), uric acid(UA), and albumin(ALB) were even lower in TN group; additionally, the high density lipoprotein(HDL-C) level and systolic blood pressure(SBP) were much higher(all P<0.05). After adjusting for confounding factors, individuals with low TSH levels had a significantly increased risk of TN detection(P<0.001). In the TSH tertile groups, the low TSH group had a 1.980-fold higher risk of TN detection compared to the high TSH group(P<0.001). No significant interaction of TSH with other baseline characteristics was found in the subgroup analysis of TSH and TN detected risk associations(interaction P>0.05). Conclusion In euthyroid individuals, low serum TSH levels are associated with an increased risk of TN detection, suggesting that greater attention should be paid to thyroid health in individuals over 40 years old with low TSH levels during health examinations.

【Key words】 thyroid nodule; thyroid-stimulating hormone; cross-sectional study; subgroup analysis

收稿日期：2025-05-07

录用日期：2025-06-23

基金项目：国家自然科学基金(82170840);广东省基础与应用基础研究基金(2021A1515220098)

作者简介：吴杰蔓(1990—),女,主治医师,硕士研究生,E-mail: 490239537@qq.com

通信作者：邹梦晨,E-mail: zoumc163@163.com

DOI：10.12289/j.issn.2097-4345.25182

【中图分类号】 R581

【文献标志码】 A

【文章编号】 2097-4345(2025)06-0840-08