DOI:10.12289/j.issn.2097-4345.25390
中图分类号:R52
王蕾1， 曹婕1， 刘轾彬1， 程丽平1， 吴小翠2， 孙勤1， 沙巍1
| 【作者机构】 | 1同济大学附属上海市肺科医院上海市结核病重点实验室,结核病临床研究中心； 2同济大学附属上海市肺科医院检验科 |
| 【分 类 号】 | R52 |
| 【基 金】 | 上海市卫生健康委员会青年项目(20204Y0325) |
·临床研究·
结核病(tuberculosis, TB)是全球致死率最高的传染性疾病之一[1-2]。尽管近年来抗结核药物和治疗策略不断进步,但其在全球范围内的发病率与死亡率依旧居高不下,构成严重的公共卫生负担[3]。与此同时,非结核分枝杆菌肺病(nontuberculous mycobacterial pulmonary disease, NTM-PD)发病率也呈持续上升趋势,尤其在免疫功能低下人群中更为常见[4],已成为继结核病之后的重要肺部慢性感染性疾病,对临床管理提出了新的挑战[5]。NTM-PD与活动性结核病(active tuberculosis, ATB)在临床症状和影像学方面高度相似[6-7],在临床上极易混淆。
随着人工智能技术的发展,机器学习在医学影像与临床诊断中的应用日益广泛,为整合多维度数据(包括临床表现、免疫学指标、影像学特征等)提供了新的技术路径。Zhou等[8]通过提取CT影像组学特征,构建了包括随机森林(random forest, RF)、支持向量机(support vector machine, SVM)、逻辑回归(Logistic regression, LR)与极端梯度提升(eXtreme Gradient Boosting, XGBoost)在内的4种监督学习分类器,以区分NTM-PD与肺结核(pulmonary tuberculosis, PTB),结果表明SVM模型在疾病识别方面表现最为稳定。Liu等[9]分析了2019年1月—2023年6月住院的NTM-PD与PTB患者,基于免疫与影像学特征构建逻辑回归诊断模型,其受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)下面积为0.938,灵敏度和特异度分别达0.835与0.911,显示出良好的诊断能力。另一项基于892例患者的大样本研究利用多项实验室指标构建机器学习模型发现,RF模型可有效识别结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis, Mtb)感染状态,提示此类算法具有临床推广潜力[10]。但需注意的是,已有研究纳入的变量过多,数据处理与临床应用的可行性存在挑战。近年来研究发现,ATB与NTM感染在诱导宿主免疫应答方面具有显著差异。例如,ATB患者常伴CD4+T细胞耗竭与自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)功能障碍,而NTM-PD则可能以Th17细胞相关免疫激活为主。2024年一项前瞻性、单中心研究采用流式细胞术(flow cytometry, FC)与酶联免疫斑点检测(enzyme-linked immunospot assay, ELISA)对NTM-PD患者(n=18)与健康对照(n=22)进行免疫分型,发现NTM患者在纯蛋白衍生物(purified protein derivative, PPD)刺激下,其CD4+/CD8+T细胞共表达CD25、CD134的比例显著升高,提示淋巴细胞亚群在其免疫应答中发挥关键作用[11]。尽管淋巴细胞亚群计数已被广泛用于结核病活动性与疗效监测,其在ATB与NTM-PD鉴别诊断中的潜在价值尚未得到系统评估。
基于上述背景,本研究拟建立一种创新的临床辅助诊断策略: 基于流式细胞术获取的淋巴细胞亚群参数,联合患者的人口学特征及合并症信息,构建多分类机器学习模型,实现ATB、NTM-PD及其他常见肺部疾病(如肺部炎症与肿瘤)的高效鉴别诊断。该研究有望为复杂肺部感染性疾病的精准诊疗提供理论支持与实践依据。
本研究为回顾性病例对照研究,收集2023年1—12月在同济大学附属上海肺科医院结核科收治的肺部影像异常患者临床资料。采用流式细胞术检测淋巴细胞亚群计数并进行数据分析。纳入标准: (1) 年龄≥18岁;(2) 诊断为活动性肺结核(PTB)、NTM-PD或其他相关肺部疾病(如炎症性肺病和肺肿瘤);(3) 基于病理检查或影像学(如胸片、CT)明确肺部疾病诊断;(4) 具备完整病历资料,便于数据分析和预后追踪。排除标准: (1) 免疫相关性疾病;(2) 接受器官移植或使用免疫抑制剂、长期类固醇药物者;(3) 人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染或艾滋病患者;(4) PTB合并NTM感染;(5) NTM-PD合并PTB。本研究获同济大学附属上海肺科医院伦理委员会批准(伦理号: K20-265Y)。
1.2.1 肺结核 诊断标准按照《中国肺结核病防治工作技术指南》[12]执行。临床症状: 咳嗽、咳痰、低热、盗汗、体重减轻等;胸部影像学: 胸片或CT显示肺部病变(如空洞或浸润影);分枝杆菌分离或分子检测: 痰、气管吸取物或支气管灌洗液中通过培养或核酸扩增检测到结核分枝杆菌。
1.2.2 非结核分枝杆菌肺病 参考《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南(2020年版)》[13]进行判定。临床症状与肺结核相似但通常较轻,呈慢性病程;胸部影像学CT可见结节性病变、空洞、肺泡浸润或支气管扩张;微生物学检查痰或支气管灌洗液中分离出NTM,并结合临床和影像学证据确诊。
1.3.1 样本制备 取绝对计数管并编号,向管中加入20 μL 6色TBNK抗体试剂,注意避免触碰底部金属垫片及微球。采用反向加样法加入50 μL混匀后的样本,同样避免接触管底金属垫片及微球,涡旋混匀后室温避光孵育15 min。孵育完成后,向样本管中加入450 μL 1×FACS Lysing Solution,再次涡旋混匀,避光条件下裂解15 min。最后于6 h内上机检测,使用FACSCanto Clinical软件获取至少2 500个淋巴细胞进行分析,上机前需充分混匀样本以确保检测准确性。
1.3.2 流式细胞术分析 染色细胞在FACSAriaTM Ⅲ流式细胞分选仪(美国BD公司)上分析。数据采集采用FACSDiva软件(2.0版,美国BD公司)记录150个事件/样本。多参数流式细胞术数据分析使用FlowJo软件(version 10.8.1,FlowJo LLC, US)进行。在所有3个面板中,首先利用FSC-A vs SSC-A散点图对细胞进行门控以识别淋巴细胞群,然后通过SSC-A与Zombie Aqua荧光信号图筛选活细胞,最后利用FSC-H vs FSC-W散点图排除粘连体,确保最终分析为活的单个淋巴细胞。本研究所采用的流式细胞术门控策略主要参考BD标准操作手册中描述的方法。记录细胞群体的数据为细胞百分比或中位荧光强度(MFI),导出为csv文件进行统计分析。
1.3.3 各组间淋巴细胞亚群绝对计数 测定CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD19+B细胞、CD16+56+NK细胞绝对值,使用FACS流式细胞仪对经红细胞裂解处理后的外周血样本中的T淋巴细胞、NK细胞、NK样T淋巴细胞和B淋巴细胞进行分析。
采用R 4.2.1软件对数据进行统计分析。若比较变量为连续变量,根据数据分布分别使用t检验和Wilcoxon秩和检验。若为分类变量,则根据分布分别使用卡方检验和Fisher精确概率检验。使用多分类Logistic回归、朴素贝叶斯、随机森林、XGBoost 4种算法进行建模预测,使用贝叶斯和交叉验证方式进行算法超参数优化。从开发集中的差异性分析筛选P<0.1变量,使用相关性分析和lasso进行特征筛选后进入建模。按照7∶3比例随机划分方式将数据集划分为开发集和测试集。以筛选的显著指标为输入变量,以疾病类别为结果变量,构建多分类Logistic回归、朴素贝叶斯、随机森林、XGBoost 4种机器学习模型。使用AU-ROC、AP-PR和DCA曲线对模型在测试集上的表现进行评价。统计检验均为双侧检验,P<0.05为差异具有统计学意义。
本研究共纳入1 383例患者,其中结核组836例,NTM肺病组254例,其他组293例;3组在性别、年龄、身高、体质量、身体质量指数(body mass index, BMI)、糖尿病、贫血、白细胞减少、低蛋白血症、自身免疫性疾病、%CD3+T细胞、CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD19+B细胞、CD16+56+NK细胞整体差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。
表1 患者基本情况对比
Tab.1 Comparison of basic information in patients among groups
变量结核组(n=836)NTM肺病组(n=254)其他组(n=293)整体(n=1383)年龄/岁59.0(48.0,66.0)∗60.0(55.0,69.0)#59.0(50.0,62.0)59.0(50.0,66.0)性别 女329(39.4)∗#173(68.1)#166(56.7)668(48.3) 男507(60.6)81(31.9)127(43.3)715(51.7)身高/cm159.2(153.2,166.3)#159.7(152.5,166.0)#161.6(155.6,167.9)159.8(153.6,166.5)体质量/kg63.1(55.4,70.9)∗66.5(59.1,74.4)65.0(58.5,72.0)64.2(56.5,72.0)BMI/(kg·m-2)23.6(22.4,24.8)∗24.4(23.0,25.7)#23.4(22.6,24.2)23.7(22.6,24.8)BCG接种769(92.0)231(90.9)268(91.5)1268(91.7)糖尿病108(12.9)∗#16(6.3)#0124(9.0)贫血168(20.1)#47(18.5)#2(0.7)217(15.7)白细胞减少56(6.7)#14(5.5)#070(5.1)低蛋白血症41(4.9)#6(2.4)#047(3.4)自身免疫性疾病5(0.6)∗6(2.4)#011(0.8)肺外结核242(28.9)∗#2(0.8)0244(17.6)肺外结核部位 关节8(3.3)//8(3.3) 其他18(7.4)//18(7.4) 消化道3(1.2)//3(1.2) 淋巴结47(19.4)1(50.0)/48(19.7) 生殖系统5(2.1)//5(2.0) 胸膜110(45.5)//110(45.1) 脑膜21(8.7)//21(8.6) 腹膜8(3.3)1(50.0)/9(3.7) 骨22(9.1)//22(9.0)CD3+T细胞895.0(666.3,1121.8)#892.2(676.3,1101.7)#1078.5(910.4,1357.2)925.0(705.2,1192.6)%CD3+T细胞69.6±8.368.6±8.2#70.9±7.269.7±8.1CD4+T细胞540.9(428.8,631.5)#540.9(432.0,621.1)#607.4(529.2,726.5)540.9(447.1,657.7)%CD4+T细胞41.3±8.441.1±7.941.9±7.341.4±8.1CD8+T细胞346.8(275.9,425.9)#346.8(273.5,402.3)#366.7(304.9,513.4)346.8(278.4,446.2)%CD8+T细胞24.6(19.6,29.4)24.2(19.4,29.1)24.6(20.0,29.5)24.6(19.6,29.4)CD4/CD81.8(1.6,2.3)1.8(1.6,2.4)1.8(1.6,2.2)1.8(1.6,2.3)CD19+B细胞170.9(132.3,193.7)#170.9(130.7,203.0)#179.6(152.2,244.9)170.9(136.7,209.1)%CD19+B细胞12.6(8.9,16.7)13.0(9.6,17.7)12.8(9.9,15.8)12.7(9.3,16.5)CD16+56+NK细胞190.4(142.9,233.4)#190.4(140.3,251.4)#194.8(169.6,267.8)190.4(146.5,247.3)%CD16+56+NK细胞14.7(11.0,20.0)14.7(11.9,20.8)14.7(11.7,18.9)14.7(11.3,19.9)
与NTM肺病组相比,*P<0.05;与其他组相比,#P<0.05;表中“/”为未测定
使用多分类Logistic回归、朴素贝叶斯、随机森林、XGBoost 4种算法进行建模预测,使用贝叶斯和交叉验证方式进行算法超参数优化。从开发集中的差异性分析筛选P<0.1特征变量进入该部分分析。分析纳入变量的相关性,相关性较大的只保留最有临床意义的一个,见图1。在经过差异性分析和相关性分析变量筛选后,符合条件的使用LASSO+交叉验证(5折)进行变量筛选。图2为LASSO筛选变量组合以及误分率的关系。Y轴为误分率,X为lambda函数值。从图中可以看到,随着lambda增大,变量数量在减少,而误分率在增大。图中左侧第一条虚线表示最佳lambda值,在该点变量数量较少,而误分率最低。第二条虚线为最佳lambda 1se处位置,在该点变量数量进一步减少,而误分率相比前者无显著下降。图3为以ATB为例,预测患者各变量系数路径图,Y轴为系数大小,X轴为lambda大小,可见随着lambda增大,各变量系数在逐渐减小。最后共计筛选了14个特征进入建模,包括BMI、CD3+T细胞、CD16+56+NK细胞、CD8+T细胞(细胞毒性T细胞)、年龄、%CD3+T细胞、CD19+B细胞、CD4+T细胞(辅助性T细胞)、性别、贫血、糖尿病、白细胞减少、低蛋白血症、自身免疫性疾病。
图1 相关性分析
Fig.1 Correlation analysis
图2 交叉验证误差曲线图
Fig.2 Cross-validation error curve
图3 系数路径图(因变量为ATB)
Fig.3 Coefficient path plot(dependent variable: ATB)
按照7∶3比例根据疾病类别随机划分方式将数据集划分为开发集和测试集。训练集968例、验证集462例。训练集和验证集患者人口学信息、合并疾病、淋巴细胞亚群等方面均无统计学差异。以筛选出的人口学信息、合并疾病、淋巴细胞亚群指标为输入变量,以疾病类别为结果变量,成功构建多分类Logistic回归、朴素贝叶斯、随机森林、XGBoost 4种机器学习模型。
4种模型在测试集各个指标上随机森林效果最佳。结局为3分类疾病诊断,测试集中随机森林预测疾病和真实疾病的混淆矩阵见图4。Y轴为预测疾病类型,X轴为真实疾病,图例为患者数量大小。以左上角252表示测试集中有364例患者患有ATB,而随机森林模型正确预测252例。ATB组预测灵敏度0.692 3,特异度0.724 5,NTM组预测灵敏度0.818 2,特异度0.847 7,其他组灵敏度0.631 6,特异度0.870 5,见表2。随机森林模型在测试集上3种疾病的受试者工作特征曲线下面积(area under the receiver operating characteristic curve, AU-ROC)见图5。图中可以看出,模型对3种疾病有不错的识别能力。其中,识别其他组疾病能力最强。随机森林模型在测试集上3种疾病的平均精度-精确率召回曲线(average precision-precision recall curve, AP-PR)见图6。从该图中可以看出3种疾病分布并不均衡,ATB患者更多,而NTM和其他组患者数量较少,故而这两类的PR曲线相比ATB稍差,但是平均精准度显示其有不错的判别能力。随机森林模型在测试集中识别ATB临床效用评估见图7,从图中可以看出,该模型在阈值0
1的范围内其临床效用均明显大于Treat All和Treat None,显示出较大的临床效用。随机森林在测试集上ATB的一致性评价见图8,反映模型预测风险与实际发生风险的一致程度与一致性。从图中可以看出校准曲线几乎和左下到右上的对角线重叠,显示出训练出的随机森林模型有较高的一致性。
图4 混淆矩阵热力图(测试集)
Fig.4 Confusion matrix heatmap(test set)
图5 随机森林在测试集上的ROC曲线
Fig.5 ROC curve of random forest on the test set
图6 精准率和召回率分析曲线
Fig.6 Precision-recall analysis curve
图7 因变量为ATB的随机森林决策分析曲线
Fig.7 Decision analysis curve of random forest with dependent variable ATB
图8 因变量为ATB的校准曲线
Fig.8 Calibration plot for the dependent variable ATB
图9 随机森林特征重要性排序
Fig.9 Random forest feature importance ranking
表2 灵敏度和特异度
Tab.2 Sensitivity and specificity
类别TPFNFPTN灵敏度特异度ATB25211227710.69230.7245NTM184673730.81820.8477其他疾病4828503360.63160.8705
TP(true positive): 模型正确预测的阳性;FP(false positive): 模型错误预测的阳性;FN(false negative): 模型错误预测的阴性;TN(true negative): 模型正确预测的阴性;灵敏度=TP /(TP+FN);特异度=TN/(TN+FP)
模型中变量的重要性排序依次为: BMI、CD3+T细胞、CD16+56+NK细胞、CD8+T细胞、年龄、%CD3+T细胞、CD19+B细胞、CD4+T细胞、性别、贫血、糖尿病、白细胞减少、低蛋白血症、自身免疫性疾病,其中BMI和CD3+T细胞、CD16+56+NK细胞和CD8+T细胞贡献度最大。
本研究成功构建了基于机器学习的分类模型,包括多分类Logistic回归、朴素贝叶斯、随机森林和XGBoost,用于对ATB、NTM-PD及其他肺部疾病进行分类预测。从整体模型表现来看,本研究构建的多种机器学习模型均展现出较强的分类能力,其中随机森林模型表现最为优异。该模型不仅具备较高的分类准确性与稳定性,能够精准识别3类疾病,还展现出良好的一致性。在多变量条件下,随机森林模型表现出良好的适应性与解释能力,能够敏锐捕捉与特定肺部疾病密切相关的免疫细胞群体变化,助力临床医生在疾病早期识别潜在免疫异常。通过精准识别关键免疫指标,该模型有望实现肺部疾病的早期筛查,在疾病尚未出现典型临床症状时及时预警,从而提升医院诊断效率与资源利用率,推动疾病的早期干预与精准治疗。随机森林模型的优势在于其卓越的高维数据处理能力,对缺失值具有较强的鲁棒性,通过集成多个决策树有效降低过拟合风险,显著提高了模型的泛化能力与预测准确性。另一方面,该模型能够输出变量重要性排序,帮助研究人员快速定位对疾病分类影响最大的特征变量,为临床挖掘更具指导意义的潜在生物标志物提供有力支持[14]。
在模型变量重要性排序中,BMI的重要性位居前列,表明免疫功能状态与营养水平是区分不同肺部疾病的重要因素。BMI作为反映机体营养状况和整体健康水平的指标,在肺部感染性疾病的识别中具有重要意义。研究发现,BMI的异常变化与免疫功能紊乱、慢性炎症反应密切相关,尤其在ATB和NTM-PD患者中表现明显。在本研究中,NTM-PD组的BMI水平最高,其次为ATB组,其他肺病组最低。低BMI通过蛋白质能量缺乏直接损害胸腺微环境,减少原始T细胞输出,导致外周血CD3+T细胞、CD4+T细胞数量减少,削弱抗结核免疫导致ATB发生,同时Th1型免疫应答被削弱而促进结核潜伏感染再激活。而过高的BMI也容易导致免疫代谢失调,由于内脏脂肪堆积引发慢性低度炎症,持续升高的白细胞介素-6(inter leukin-6, IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)抑制CD16+56+NK细胞的细胞毒性,NTM感染的肺泡上皮细胞和巨噬细胞无法被有效清除,促进NTM的胞内寄生和扩散[15]。BMI的分布趋势显著增强了模型对疾病类别的判别能力,表明其在疾病早期识别中的潜在应用价值。
除BMI外,CD3+T细胞、CD16+CD56+NK细胞及CD8+T细胞对模型的贡献度也较高,进一步强调了淋巴细胞亚群在鉴别ATB、NTM-PD与其他肺病中的诊断价值。本研究中,ATB组与NTM-PD组上述3类细胞的水平差异不显著,但两者均低于其他肺病组,提示慢性感染状态下的免疫抑制在这两种疾病中均较为突出。既往研究亦有类似发现,PTB患者的CD3+T细胞、CD16+CD56+NK细胞、CD4+T细胞和CD19+B细胞水平较健康人显著降低[16-17]。Liu等[9]的研究也证实,与健康对照组相比,ATB和NTM-PD患者的T细胞、B细胞及NK细胞的绝对数量显著减少,提示其细胞免疫和体液免疫功能均受到抑制,反映了淋巴细胞亚群水平与ATB和NTM疾病之间具有较强关联。具体而言,CD3+T细胞作为T细胞的总标志,在抗感染免疫中发挥核心作用。在ATB患者中,CD3+T细胞呈现出更强的活化状态,分泌干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)和TNF-α等细胞因子以介导免疫反应,同时其活化标志物如人类白细胞抗原-DR(human leukocyte antigen-D-related, HLA-DR)水平显著升高[18]。相比之下,NTM-PD患者中CD3+T细胞数量和功能活性明显下降,表明其免疫应答较弱,可能与免疫逃逸机制有关[19]。此外,研究还发现,CD3+T细胞的功能状态(如CD25、CD134表达)有助于区分NTM-PD的进展性与非进展性亚型[11]。NK细胞在先天免疫中具有关键作用,其通过增强巨噬细胞活性、直接杀伤感染病原体等方式参与抗分枝杆菌感染。研究发现,在活动性结核中,CD16+CD56+NK细胞表现出高度活化状态,伴随颗粒酶表达增加以及自然杀伤细胞p30(natural killer cell p30, NKp30)、自然杀伤细胞p46(natural killer cell p46, NKp46)等受体密度升高[20]。而在NTM-PD患者中,NK细胞的IFN-γ产生能力和活化状态减弱,提示其功能受损,影响早期免疫控制[21]。CD8+T细胞(细胞毒性T细胞)主要通过穿孔素和颗粒酶杀伤感染细胞,并分泌IFN-γ和TNF-α激活巨噬细胞,是控制ATB感染的重要免疫细胞[22]。然而在NTM-PD患者中,CD8+T细胞(细胞毒性T细胞)功能明显下降,表现为IFNγR1下调以及TIM-3抑制性受体上调,提示其处于免疫耗竭状态[23]。Kudryavtsev等[24]也指出,CD8+T细胞(细胞毒性T细胞)参与ATB的感染控制过程,功能状态的差异可为鉴别肺部疾病提供依据。
本研究构建的基于淋巴细胞亚群的机器学习诊断模型,利用流式细胞检测的常规淋巴细胞亚群数据,整合BMI、性别年龄等易获取的临床指标,与Liu等[9]采用的ELISA联合CT检测方案、Zhou等[8]构建的影像组学模型相比,将检测时间更短,检测成本低,避免辐射暴露风险的同时保持了较好的敏感度和特异度,实现了NTM-PD、PTB及其他肺部疾病的高效鉴别。然而本研究未纳入影像学指标,也导致在疾病定位和形态学鉴别方面存在一定局限,未来研究可进一步引入更多临床变量、影像学特征及多组学数据,以进一步提升鉴别诊断的准确性。其次本研究为单中心回顾性研究,尽管通过严格的入排标准和内部验证确保了模型的稳健性,但结果仍可能存在选择偏倚。未来需要通过多中心外部验证进一步验证模型的泛化能力,联合不同地域、不同流行特征的医疗机构数据,以评估模型在更广泛人群中的适用性。
综上所述,本研究通过整合淋巴细胞亚群计数和机器学习方法,不仅为ATB、NTM-PD与其他肺部疾病的鉴别诊断提供了新的技术路径,也为个体化免疫评估、治疗决策支持及疾病预后监测提供了理论依据和方法支撑。该模型在早期筛查、辅助诊断、免疫干预及资源优化配置等方面具有重要的临床应用潜力。
利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突。
作者贡献说明 王蕾: 研究的构思与设计、论文初稿的撰写以及审阅和编辑;程丽平、刘轾彬: 方法学的开发与设计;曹婕: 研究资源的提供;吴小翠: 实验结果的验证;沙巍、孙勤: 论文的审阅与修改;所有作者均阅读并批准了最终稿件。
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