DOI:10.12289/j.issn.2097-4345.25002
中图分类号:R749
倪子涵1， 梅馨纯1， 申远1,2
| 【作者机构】 | 1上海交通大学医学院附属精神卫生中心； 2同济大学附属同济医院精神医学科 |
| 【分 类 号】 | R749 |
| 【基 金】 | 上海市优秀学科带头人计划(23XD1403200) 上海交通大学“交大之星”医工交叉研究项目(YG2024LC11) |
·综 述·
术后神经认知功能障碍(postoperative neuroco-gnitive disorders, PND)指术后发现的认知障碍,连续的分类包括术后7 d内发生的谵妄、手术后30 d内和手术后1
12个月内出现的认知能力下降[1]。谵妄是一种注意力、意识水平和认知功能急性发生和波动变化的综合征。它可以在术前发生,但最常发生在手术后的7 d内。术后谵妄在65岁以上的老年群体中的发病率为10.4%(不同等级的医院中发病率为3.2%27.5%)[2]。虽然谵妄通常是一种典型的急性可逆性认知障碍,但它的存在对危重患者的短期和长期预后具有破坏性影响。术后神经认知恢复延迟指手术后30 d内新发的认知能力下降,非心脏大手术后患者的术后神经认知恢复延迟发生率从5%到60%不等[3],大多数早期认知能力下降的患者会随着时间的推移而恢复,6%13%的患者在术后3个月时仍存在术后神经认知障碍[4],与更差的健康相关生活质量、更多的认知失败、更重的经济负担和更高的死亡风险相关[5-6]。从人群来说,65岁以上的老年患者具有更高的PND的风险,且可能引起更差的预后[7]。
嗅觉是动物普遍具有的一种化学感觉,在调节饮食摄入、避免环境危害和社会互动方面发挥着重要作用。嗅觉减退可以反映影响嗅觉受体的口腔或鼻腔、连接受体到大脑的神经或大脑本身的局部变化。嗅觉系统在感官中是独一无二的,它依赖于嗅觉神经上皮、嗅球和海马体的细胞发生,因此可以作为更广泛的与年龄相关的再生能力退化的指标,或者作为生理修复功能的标志[8]。
本文旨在探讨嗅觉功能与PND之间的潜在关系,探索嗅觉下降功能影响PND的发生和发展的潜在机制;并分析嗅觉功能在PND的早期识别与干预中的应用,包括嗅觉功能评估在识别高风险患者中的潜力以及围手术期嗅觉干预作为一种非药物干预手段在缓解PND中的应用价值。
与PND相似,嗅觉功能障碍(olfactory dysfunction, OD)的发生率随衰老而显著升高,与平均年龄<55岁的人群(7.5%)相比,平均年龄>55岁的人群(34.5%)中观察到更高的OD发生率[9]。在老年人群中,气味识别能力受损是5年死亡率强有力的独立预测因子之一,且在气味识别能力受损的老年人中,认知受损的人死亡风险更高[10]。此外,嗅觉与神经性退行疾病,如阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)、亨廷顿病、帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、血管性痴呆和特发性快速眼动睡眠行为障碍等,在临床和病理学上都有密切的联系。
然而,关于嗅觉与围术期神经认知障碍的研究仍较为有限。既往文献表明,围手术期嗅觉功能障碍与PND之间存在关联。Brown等[11]通过对165例心脏手术患者的调查发现,术前嗅觉功能受损与术后谵妄的风险增加有关(OR=1.90,95%CI: 1.173.09,P=0.009)。Kamath等[12]发现,189例心脏手术患者术前嗅觉障碍与心脏手术后谵妄的发生率(OR=3.17,95%CI: 1.586.35,P=0.001)及更严重的POD(OR=3.94,95%CI: 2.077.51,P<0.001)显著相关。Zhang等[13]的研究以非心脏手术的老年患者为临床观察对象,在术前及术后1周内进行成套的神经心理学测试以及嗅觉阈值、嗅觉辨别能力测定。结果发现,相比于手术后神经认知功能稳定的老年患者,发生术后神经认知恢复延迟的患者术前嗅觉辨别能力下降、嗅觉阈值下降,显示嗅觉功能受损;且嗅觉功能的差异在术后1周仍然存在。这一结果提示,术前和术后嗅觉功能损伤与麻醉手术后认知功能损害存在关联。
炎症可能是多种年龄相关疾病的常见原因,其中,血清白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、血清白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)是老年人群与老年相关疾病中常见的炎症标志物。有研究认为,外周炎症引发的神经炎症是PND的重要机制。麻醉及手术可触发上述促炎因子释放,尤其在老年群体中更为显著[14]。这些细胞因子一方面在过度神经炎症期间保护、修复神经元,但另一方面也会损害神经元功能。外周炎症因子突破血脑屏障,渗透到中枢神经系统并引发中枢炎症。外周免疫信号通过多条体液和神经途径传递到大脑,神经胶质细胞在其中具有重要作用。促炎因子水平升高可导致小胶质细胞过度激活,这会触发了炎症因子的级联释放,从而建立了神经炎症的有害循环[15]。此外,A1星形胶质细胞(神经毒性反应性星形胶质细胞的一个亚型)的表型受IL-1α、TNF和补体成分1、亚成分q的强烈诱导[16]。过度激活的小胶质细胞和星形胶质细胞会引发神经毒性反应,从而导致神经元损伤和随后的认知功能障碍[17]。
值得注意的是,嗅觉系统因其特殊的解剖位置和功能特点,易受外界和体内炎症因子的双重作用,这一过程可能在麻醉、手术等应激状态中放大。已有研究支持嗅觉系统对炎症的敏感性。全身性炎症(如SARS-CoV-2感染),可以通过提升嗅觉上皮内的TNF-α水平加剧嗅觉功能损伤[18]。在局部炎症(如慢性鼻-鼻窦炎和鼻息肉或外界环境物质引起的)中,IL-6和TNF-α显著升高[19-20]。其中,TNF-α的升高可能直接损害嗅觉感觉神经元;IL-6作为调节嗅觉神经元活动的内源性物质,可以调节神经元和神经胶质细胞活性,对嗅觉损伤具有动态调节特征——其早期升高可能通过抑制TNF-α减少嗅觉感觉神经元损伤,从而促进嗅觉恢复[21]。
嗅觉系统功能障碍有关的病理机制可能放大神经炎症反应,进而影响PND的发生。动物实验显示,麻醉、手术可以增加血液和嗅觉上皮中的IL-6含量,减少鼻腔嗅觉上皮中嗅觉受体神经元的数量,并导致嗅觉受损;嗅觉障碍会导致海马体突触丢失,从而导致认知障碍[13]。而通过补充抗炎物质(如omega-3脂肪酸)能降低炎症水平,同时改善嗅觉和认知功能[22],提示了炎症对嗅觉功能与认知功能中的影响。
嗅觉功能的下降可能与中枢神经退行性改变中的tau病理和Aβ沉积密切相关。在AD患者中,由过度磷酸化tau蛋白组成的神经原纤维缠结和β淀粉样蛋白斑块(Aβ)等早期的病理变化通常发生在与嗅觉相关的脑区,包括嗅球、梨状皮层、内嗅皮层、杏仁核和海马[23],从而破坏了嗅觉信号的处理,进而影响嗅觉功能;且随着病程的推进,嗅觉功能下降与认知功能减退之间的关联逐渐加深。
在认知功能正常老年人群中,嗅觉功能障碍可预测5年后的痴呆发生[24]。在AD患者的一级亲属中,嗅觉功能障碍与脑脊液t-tau: Aβ1-42、P181-tau: Aβ1-42和t-tau水平相关[25]。在APOEε4等位基因携带者或有轻度认知障碍的人群中,嗅觉功能障碍的个体在平均1年的随访中更容易转化为AD[26]。在AD患者中,嗅觉皮层和嗅球区域的神经元丢失,嗅觉功能障碍也常常先于其他认知症状出现[27]。这些现象表明,嗅觉功能下降可能是认知功能障碍的早期标志,可能提示与tau和Aβ相关的中枢神经病理变化相关。
有研究认为,嗅觉受损的个体往往更容易患上未被诊断或临床前的神经退行性疾病,从而增加术后谵妄的风险[11]。在动物研究中,麻醉、手术可影响小鼠认知发育[28],并导致小鼠出现与AD相似的神经病理改变。在小鼠模型中,麻醉诱导的体温过低可导致tau过度磷酸化[29]。暴露于七氟烷后,磷酸化的tau蛋白在大脑中立即增加[30]。而tau的病理性积累与新出现的嗅觉功能障碍有关[31]。
尽管现有对术后认知障碍与神经退行性改变的研究大多集中在AD样神经病理改变上,最近一项动物研究发现具有PD相关的基因A53T遗传背景的个体可能更容易发生术后神经认知恢复延迟,这种易感性可能与手术后α-突触核蛋白(α-syn)的异常积累有关[32]。PD患者的嗅觉障碍常早于运动症状数年出现,α-syn病理性沉积沿嗅回路扩散到梨状皮层、内嗅皮层和海马,并从迷走神经连接到中脑的黑质[33]。在认知和神经未受损的老人中,嗅觉功能降低与α-syn聚集体构成的路易体病理学相关,且嗅觉测试能够预测路易体状态[34]。另外,一项在心脏手术的研究发现,老年患者基线嗅觉受损与术前血浆神经丝轻链蛋白(neurofilament light chain, NfL)浓度升高之间存在关联,且影响术后谵妄发病率和严重程度[12]。这提示,在围手术期,嗅觉障碍可能通过影响tau和Aβ相关的中枢神经病理变化,以及促进α-syn的异常累积和NfL的升高,共同加剧认知功能的损害,影响PND的发生发展。嗅觉受损可能作为这些神经退行性改变的早期表现,进而增加PND的风险。
与其他神经通路必须穿过丘脑的感觉系统不同,嗅束对大脑嗅觉皮层有直接的神经投射,对前额叶、边缘系统,尤其是与情绪功能相关的杏仁核产生直接和间接影响,这提示了围手术期嗅觉功能可能与围手术期焦虑、抑郁情绪有关,从而对术后认知功能产生影响。
2.3.1 嗅觉功能与焦虑情绪 人群研究揭示了嗅觉与焦虑的密切联系。一方面,焦虑状态可能影响嗅觉功能。状态焦虑对嗅觉处理有影响,健康的成年人在焦虑水平和令人不快的气味辨别准确性之间表现出正相关[35]。功能性磁共振成像研究提出了一种焦虑状态相关的嗅觉处理的神经回路模型,其中诱导焦虑加强了嗅觉(梨状和眶额皮层)和情绪(杏仁核和前扣带回皮层)网络之间的功能连接[36]。另一方面,嗅觉功能障碍也会引发焦虑水平的升高。调查发现,嗅觉功能受损的成年人比正常嗅觉人群出现更多的焦虑症状和压力水平[37]。研究表明,嗅觉皮层的投射可通过调控杏仁核内的γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)能网络参与恐惧和焦虑的调节。在中央杏仁核外侧部(centrolateral amygdala, CeL)中,表达PKCδ的OFF型神经元经前馈抑制中央杏仁核内侧部(centromedial amygdala, CeM)的GABA能神经元,促进蓝斑(locus ceruleus, LC)中神经肽S(neuropeptide S, NPS)释放及床核卵圆区(bed nucleus of the stria terminalis, BNST)内GABA释放,同时伴随中脑LC、腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)和缝核(raphe nucleus, RN)中去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)释放下降,以及后下丘脑(hypothalamus, HYP)活动降低[38]。当嗅觉系统异常时,不良的调控可能导致皮质醇水平升高,从而影响认知功能[39]。
2.3.2 嗅觉功能与抑郁情绪 嗅觉功能障碍与抑郁症状之间存在潜在的联系。对嗅觉障碍患者的调查显示,大约25%33%的患者表现出抑郁症状,抑郁的严重程度往往会随着嗅觉障碍的严重程度而加剧[40]。在一项追踪调查中,Sabiniewicz等[41]发现,抑郁症状随嗅觉功能的变化而变化。尤其在老年人中,嗅觉功能障碍者在随访5年或10年时更可能出现频繁的抑郁症状。经过嗅觉系统投射到基底外侧杏仁核(basolateral amygdala, BLA)的神经输入作用于CeL中不表达PKCδ的ON型神经元,经前馈和促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元作用,刺激前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)和BNST内GABA能神经元活性,从而促进中脑LC、VTA、RN中NE、多巴胺(dopamine, DA)和5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)的释放[38]。在嗅觉系统异常时,这种单胺类神经递质调控不仅参与抑郁情绪的形成,还可能进一步影响海马的神经可塑性,导致认知功能下降[42]。
既往研究提示,手术会引起焦虑、抑郁,而围手术期焦虑、抑郁是PND的危险因素[43-44]。嗅觉系统通过嗅球与边缘系统的直接连接形成独特的情绪调控网络。嗅觉系统的异常通过调控杏仁核及其下游神经回路,分别以不同的方式影响焦虑和抑郁状态,进一步改变海马等认知相关区域的神经活动,最终导致认知功能障碍。由此,围手术期抑郁和焦虑可能在嗅觉功能和PND关系中发挥着重要的中介作用。
在神经退行性疾病的早期阶段,嗅觉功能障碍常常是最早出现的症状之一,并可能早于其他临床诊断出现,因此嗅觉功能障碍被认为是潜在病理学的重要临床适应证,并且是疾病进展的潜在标志物[45]。
嗅觉功能评估,包括对气味识别能力、气味辨别能力和嗅觉阈值的评估,作为一种简便且非侵入性的检测方法,已经逐渐被纳入神经功能评估中。常用的嗅觉功能评估包括宾夕法尼亚大学气味识别测试(University of Pennsylvania smell identification test, UPSIT)、康涅狄格州化学感应临床研究中心(Connecticut Chemosensory Clinical Research Center, CCCRC)嗅觉评估的测试,嗅棒测试(the Sniffin’s sticks test)等。现有文献表明,嗅觉功能的下降,特别是气味识别能力的下降,可预测认知能力正常成人的未来认知能力下降[46]。这提示嗅觉功能评估作为围手术期神经损伤的预警信号,尤其是在未被充分识别的高风险群体中具有重要的临床意义。通过嗅觉损伤可能会识别出未被识别的神经损伤风险更大的个体[47],提示容易受到围手术期应激影响,从而更易发生PND的个体。
早期识别高风险人群并进行有效干预,能够显著降低PND的发生率及其严重程度[48]。通过嗅觉测试筛查高风险个体,可以为这些患者提供个性化的护理和监测,例如加强术前心理评估、优化麻醉管理、减少药物使用等,从而有效预防术后认知障碍的发生。针对这些高危患者的早期干预,如定期随访和适当的非药物干预(如认知训练、环境优化),也可能显著改善其术后恢复。
现已有一些嗅觉干预方法被证明能有效改善嗅觉功能[49]和认知功能[50]。基于嗅觉功能与炎症、情绪调节之间的联系,嗅觉训练和气味疗法可能成为减轻PND的有力工具。例如,某些气味如桉树油醇、薰衣草、柠檬烯和薄荷已被证明具有抗炎特性[51-54]。嗅觉训练作为改善嗅觉功能的有效方法,通过系统地、重复地暴露于特定气味来刺激患者嗅觉进行干预,在亚临床抑郁特征的人群中起到了降低抑郁症状的积极作用[54]。气味芳香疗法如嗅闻芳香精油也已用于减轻手术患者的围手术期焦虑[55]。这类气味疗法作为非侵入性的干预手段,具有成本低、操作简单和副作用小等优点,在临床实践中具有广泛的应用潜力。Zhang等[13]在PND动物模型上开展研究,结果表明,采用21 d的嗅觉刺激作为丰富环境手段,发现不仅能显著逆转小鼠术后学习记忆能力的损伤,还使麻醉、手术导致的小鼠嗅觉上皮细胞厚度得到显著逆转。
因此,嗅觉干预不仅仅是改善嗅觉功能的手段,更是促进围手术期认知健康、减轻神经炎症的重要工具。通过进一步的研究和临床试验,嗅觉训练和气味疗法有可能成为减少PND发生的重要干预策略,尤其是在高风险人群中。早期干预和精准治疗的结合将为患者提供更好的术后认知恢复预期。
嗅觉功能在PND中的作用尚处于探索阶段。嗅觉的潜在生物学效应和机制错综复杂,与认知、炎症反应、中枢神经变化、情绪都有密切关系。尽管嗅觉功能与PND之间的关系已有一定证据,但仍需进一步研究以明确具体的病理机制及其因果关系,从分子和神经网络水平深入探讨嗅觉功能如何通过多重机制影响PND的发生与发展。在临床应用上,嗅觉功能是否可作为PND的早期生物标志物,以及如何利用嗅觉干预降低术后神经认知功能障碍的风险,是否可以联合其他干预手段,进一步评估围手术期嗅觉干预的具体实施方法及其对术后认知功能恢复的长期效果,仍是值得探索的课题。
利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突。
作者贡献说明 倪子涵: 文献搜索整理与分析、论文撰写、修订;梅馨纯: 论文修改;申远: 论文修改、指导及经费支持。
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