DOI:10.12289/j.issn.2097-4345.25018
中图分类号:R742
祝宇耀1， 肖瑶2， 赵曦1， 余斌1
| 【作者机构】 | 1同济大学附属养志康复医院(上海市阳光康复中心)麻醉科与疼痛康复科； 2同济大学附属同济医院康复医学中心 |
| 【分 类 号】 | R742 |
| 【基 金】 | 国家自然科学基金面上项目(8247052898) 上海市养志康复医院阳光临床研究孵化项目(2024CRZD010) 上海康复医学研究中心(上海市重点研究中心)项目(2023ZZ02027) |
·综 述·
慢性意识障碍(prolonged disorders of conscio-usness, pDOC)涵盖昏迷、无反应觉醒综合征(unre-sponsive wakefulness syndrome, UWS)和微意识状态(minimally conscious state, MCS)[1]。昏迷指患者完全失去意识,对外界刺激没有任何反应;UWS指患者持续表现为觉醒状态,但没有意识或有意识的反应;而在MCS中,患者则展现出有限的意识迹象,可进一步细分为MCS-(无语言处理能力)与MCS+(有语言处理能力)[2-3]。这些状态通常由严重脑损伤引起,且持续超过28 d。旨在与急性脑损伤后的意识变化形成对比。在我国,慢性意识障碍的患者数量每年增加超过10万例,给社会经济带来重大负担[4-5]。
目前慢性意识障碍的治疗方法包括药物治疗、神经调控技术、高压氧治疗等。药物治疗如金刚烷胺、唑吡坦和盐酸纳美芬,分别通过提升代谢功能、调节γ-氨基丁酸能系统和缩短苏醒时间,助力意识恢复。神经调控技术包括经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)、经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)、经颅超声刺激(transcranial ultrasound stimulation, TUS)、经皮耳廓迷走神经刺激(percutaneous auricular vagus nerve stimulation, paVNS)等,这些神经调控手段在促进pDOC意识恢复方面取得了不同程度的进展,但均需要更多的随机对照研究来取得循证医学支持[6]。本综述将系统介绍tDCS对意识促醒的可能作用机制以及在临床应用中的研究进展与挑战。通过深入探讨tDCS在多靶点刺激、个体化治疗策略以及与其他康复手段或药物治疗的联合应用等方面的前景,旨在为优化pDOC患者的康复方案、提高治疗精度与安全性提供参考与思路。
随着医学技术的进步,脑损伤的致死率逐渐下降,促使pDOC患者的临床管理成为新的焦点。对脑损伤后各级意识障碍的发生机制的研究,推动了神经调控等干预手段的探索与应用。其中,tDCS作为一种非侵入性神经调控技术,通过施加恒定低强度直流电以调节脑部神经元活动,进而影响患者的认知及行为功能。该技术在多种神经认知障碍中均表现出潜在疗效,尤其在慢性意识障碍治疗方面[7]。然而,研究也揭示了个体间的治疗反应差异,强调了个性化治疗策略和标准化治疗方案的必要性[8]。
近年来,越来越多的研究证据表明,神经调控技术,在提升意识水平和认知功能方面具有潜在的治疗效果[9]。通过增强脑网络的整体活动,tDCS可促进处于持续植物状态的pDOC患者的脑功能恢复[10-11]。2014年,Thibaut等[12]首次报道了对左侧背外侧前额叶皮质(left dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)进行单次tDCS刺激后,部分pDOC患者的行为表现数小时内得到了改善[12]。随后Angelakis等[13]对7例VS患者和3例MCS-患者的左侧初级感觉运动皮层及DLPFC进行了10次重复tDCS刺激,结果显示,MCS患者的CRS-R评分有所提升。在随后的观察中,2名MCS-患者在1年内恢复了意识。然而,近年Estraneo等[14]基于Thibaut等[11]的研究,发现经过5次tDCS刺激后,pDOC患者并未显示出显著的临床或脑电图变化,部分pDOC患者在单次及5次刺激后无显著变化,但在2周后的CRS-R评分中,1例VS患者恢复为MCS-状态,另1例MCS-患者恢复为MCS+状态。
最近的系统评价进一步支持了tDCS在改善微意识状态患者中的积极效果,尽管并非所有研究都得出相同结论[15]。研究中疗效争议的主要原因可能是刺激时间与患者的生理节律不匹配。生理节律,如昼夜节律,广泛影响着大脑的神经活动和生理功能。昼夜节律是由体内的生物钟控制的,调节着睡眠、觉醒、体温、激素分泌等过程。研究发现,昼夜节律不仅涉及大脑的基本功能,还对认知能力、情绪和精神状态有重要影响。在脑电活动的波动方面,大脑的神经元活动通常呈现出一定的节律性波动,这种波动与生物钟的同步或不同步都会直接影响大脑的反应能力。当tDCS刺激与个体的生物节律不匹配时,这种同步失调可能导致神经可塑性的改变效果不显著,或者可能干扰神经元的正常活动,从而降低刺激的有效性[16-17]。
虽然tDCS展现了对pDOC患者的治疗潜力,但其在临床应用中仍面临多项挑战,包括长期随访数据的缺乏、研究方法的差异性及临床试验中潜在的偏倚风险,这些因素均对tDCS结果的可靠性提出了质疑。此外,虽然tDCS通常被视为安全技术,但其在脆弱人群中的潜在不良反应及伦理问题仍需进一步审查[18]。
值得一提的是,近年随着对最佳tDCS应用参数及高清tDCS(high definition tDCS, HD-tDCS)研究的深入,更好地理解pDOC患者的神经生理学机制有助于最大化tDCS对pDOC患者的干预效应[18]。HD-tDCS通过更小、更精准的电极设计,为探索优于传统tDCS的临床效果提供了可能[19]。例如,HD-tDCS可降低基线α波较低者的α波功率,而传统tDCS则更易降低基线β波偏高个体的β波功率[20]。这为进一步优化pDOC患者康复策略提供了新的方向和契机。
神经调控技术,如TMS、TUS和paVNS,各自通过不同的方式调节大脑活动。TMS通过磁场诱导电流对功能区进行刺激或抑制;TUS利用低强度超声波通过机械波或热效应调节神经活动,能作用于深层脑区,具有较高的空间分辨率;paVNS则通过刺激耳部迷走神经,间接调节大脑活动,主要通过影响自主神经系统来调节情绪、认知功能等。这些神经调控技术均通过非侵入性方式调节大脑活动,改善神经功能。
相比之下,tDCS通过施加低强度的直流电流调节神经元的兴奋性。除了对神经元的直接影响,tDCS还通过调节大脑网络、神经突触重塑和神经递质的平衡来促进神经可塑性。与TMS、TUS和taVNS相比,tDCS通常刺激时程较长,在认知功能改善及多种神经系统疾病的治疗中应用较为广泛[21]。
经颅直流电刺激在神经作用机制上涵盖了多个层面,其中包括对神经元兴奋性的调节。阳极刺激通过加强神经元膜电位的去极化,进而提高神经元的放电概率,这一过程通常与认知功能和运动能力的增强相关。相反,阴极刺激则通过增强神经元膜的超极化来降低其放电概率。阴极tDCS能够抑制场兴奋性突触后电位,并提高成对脉冲比,而阳极tDCS则呈现相反效果,促进场兴奋性突触后电位[22]。然而,过强的阳极刺激可能导致超极化效应失效,此外,在初级运动皮层的阳极tDCS能够增强传入轴突的突触输入,进而提高运动诱发电位。在自由活动的兔子实验中进一步证明,这些变化主要是由突触前修饰引发的[23]。
早期研究认为,细胞放电频率的变化主要归因于体细胞膜的极化,而非树突或轴突的极化。其解释是,体细胞中的钠通道密度高于顶端树突或靠近轴突丘的部分。最新研究表明,tDCS的兴奋或抑制作用不仅仅通过影响传出神经元的动作电位来实现,还通过作用于突触输入水平,这些发现表明tDCS的效应可能依赖于电场中神经元的取向[24]。
tDCS通过直流电场对中枢和外周神经系统的炎症反应具有显著影响。在体外环境中,直流电场可以加速并引导多种免疫细胞的迁移,包括淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和多形核细胞[25]。在原代星形胶质细胞及其细胞系中,电场刺激能够引导其按电场方向排列,并显著提升其能量代谢。在静止的小胶质细胞中,高压电场刺激引发了环氧合酶表达的增加,进一步揭示了炎症反应的存在[26]。阳极或阴极直流电场对大鼠初级运动皮层进行5 d的持续刺激后,刺激侧皮层中的小胶质细胞数量有所增加,尽管这可能与组织损伤有关[27],然而,在缺血性中风模型的小鼠中,阴极tDCS能够减少皮质中CD45+细胞及小胶质细胞的数量[28]。此外,在慢性束缚应激大鼠模型中,阳极tDCS对顶叶皮层进行多次刺激后,海马中的TNF-α水平显著降低,表明tDCS可能具有抗炎作用[29]。
tDCS已被证实能够增强突触传递效率,这一效果通过长时程增强(long-term potentiation, LTP)和长时程抑制(long-term depression, LTD)的改变得到体现[30]。这种突触可塑性的变化是学习和记忆形成的基础。tDCS不仅影响单个神经元的活动,还能够改变大脑不同区域之间的网络连接。低强度直流电场的应用能够显著影响神经突的生长和方向。例如,低强度直流电场能够在阴极侧促进神经突分支的增加,而阳极刺激则可能导致分支数量减少,tDCS还能加速神经突的生长速度并影响其方向,这一效应取决于细胞类型、分化阶段及所使用的动物模型,神经突可能朝向阴极、阳极,或者垂直于电场排列,甚至在某些情况下可能不受电场影响[31]。
在动物实验中,对脑梗死大鼠每日进行tDCS,2周后梗死部位的树突棘密度有所增加,导致运动功能的改善[32]。此外,树突蛋白MAP-2和轴突生长锥中的GAP-43蛋白的表达增加,进一步证实了tDCS对神经元树突和轴突再生的积极作用[33]。在体外实验中,低强度直流电场对分化神经元的刺激也引发了GAP-43的上调[34],并且促进轴突再生,这些轴突可以穿过神经胶质瘢痕,恢复损伤引起的皮肤和躯干肌肉反射。
在兴奋性突触传递过程中,AMPA和NMDA这两类谷氨酸受体亚型都十分关键。AMPA受体在去极化过程中允许Na+流入,从而迅速触发动作电位,是兴奋性突触传递的主要驱动力[35]。而NMDA受体在去极化时会让钙离子进入神经元,产生更持久的动作电位,在学习和记忆等网络调控中发挥重要作用,阳极tDCS可以通过抑制γ-氨基丁酸(GABA)的神经传递,从而加强谷氨酸受体的冲动传递而增强兴奋性[36],但若使用GABA受体激动剂(如劳拉西泮),则会延迟这种兴奋效果[37]。
此外,tDCS会影响NMDA受体的活性: NMDA受体抑制剂右美沙芬可以减弱阳极tDCS的作用,而部分NMDA受体激动剂(如D-环丝氨酸)则能延长其兴奋效果。值得注意的是,这些调控机制与单胺类神经递质的调节过程也会相互影响。例如,多巴胺前体左旋多巴能够进一步增强阳极tDCS对兴奋性突触传递的促进[38]。
传统的tDCS通过电极传输1
2 mA的电流,通常持续20 min,且电极系统由两个独立的阳极和阴极垫电极组成。每个电极的标准尺寸大约为5 cm×7 cm。
为克服传统tDCS刺激精度不足的问题,研究人员开发了HD-tDCS,其电极配置为5组环形紧凑型头皮电极,包括1个中心阳极和4个环绕阴极电极。由于具有更高的空间定位精度,有关HD-tDCS的实验结果显示其在多个意识相关领域中均有显著改善,例如运动功能、语言学习及工作记忆[2,39]。
tDCS给pDOC患者带来了新的治疗希望,但其临床应用仍然面临巨大挑战,包括样本量小、患者异质性大及缺乏标准化治疗方案。此外,tDCS设备可用于pDOC患者居家治疗,因此研究应进一步探索其在家庭环境中的可行性[49]。
最新研究强调了tDCS与常规康复手段结合的必要性。为此,已开展多项随机对照试验,评估tDCS与康复组合对TBI后pDOC患者的疗效和安全性。尽管已有证据显示tDCS能够提高DOC患者的意识水平,但不同研究在方法学、电流强度及电极材料上的差异性增加了评估其效果的复杂性。现有研究主要依赖CRS-R和GCS进行评估,尽管这些工具在评估方面具有一定价值,但可能无法全面捕捉tDCS干预后的细微行为变化。因此,进一步研究应致力于探索最佳的电刺激参数,并全面理解其神经生理变化与实际行为结果之间的关系,以优化pDOC患者的康复策略。
安全性方面,tDCS被认为是一种安全的干预措施,主要因为其使用的电流较低,且电极设计最大程度地减少了电阻,避免了过热和组织损伤的潜在风险。但在实际临床应用中tDCS仍可能引发一些轻微且短暂的副作用,如刺痛感、瘙痒、轻度皮肤发红等。随着该领域的持续发展,未来的研究需优化刺激参数,并结合其他康复实践,以进一步加深对tDCS在pDOC治疗中的效果的理解。
背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)一直是tDCS刺激目标的热门选择。研究人员认为,意识恢复与额顶叶网络密切相关,而DLPFC作为该网络的主要脑区之一,在运动控制及执行功能中发挥着重要作用。此外,DLPFC与其他皮层区域之间有广泛的联系,一旦激活,能够将兴奋性信号传递至整个大脑皮层[41-42]。
目前针对DLPFC已有一些积极的研究结果,但部分研究者认为DLPFC可能并非理想的刺激目标,因为其在创伤性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)中易受损,而TBI是导致pDOC的最常见原因之一。因此,研究者们开始探索新的刺激目标。楔前叶作为额顶叶网络的一部分,可能在意识恢复中发挥核心作用[2]。另一个选择是初级运动皮层,尽管只有少数研究报道了其在pDOC患者tDCS治疗中的应用。
部分研究者认为,由于单一靶点刺激可能不足以激活整个意识网络,多靶点刺激可能是更优的选择。例如,有研究将tDCS应用于前额叶、左侧额颞顶叶皮质(FTPC)、右侧FTPC及左侧DLPFC,结果显示tDCS组的CRS-R评分显著提高,且患侧与健侧半球的皮质连接也有所增强。然而,另一项将tDCS应用于额顶叶区域的多靶治疗研究显示,患者脑电图的低频段复杂度显著增加,但在行为检查中未见显著变化。
4.1.1 多靶点刺激 现有研究多集中于大脑运动区或额顶联合区的单点刺激,但单一刺激区域在慢性意识障碍治疗中可能难以兼顾复杂的神经网络需求。未来可考虑联合使用小脑阴极刺激和大脑运动区阳极刺激的多靶点tDCS模式,以调控更广泛、更关键的神经网络。在临床应用时,应根据患者的具体神经解剖和功能状态,个性化地选择刺激靶点与刺激参数。例如,对于以小脑-皮质通路障碍为主要病理特征的患者,可将小脑刺激作为关键干预节点;对于存在皮质-皮质间网络紊乱者,则可侧重于额-顶-颞区的多靶点联合刺激[43]。
4.1.2 个体化治疗参数 随着对患者神经网络特征和病理生理机制认识的不断深入,未来需要基于结构与功能影像学(如MRI、DTI、PET、EEG等)以及临床行为学评估,为不同意识状态患者量身定制刺激参数(包括电流强度、极性、频率、时间、部位等),从而实现更高精度的干预。此外,可探索基于实时生物标志物反馈的自适应刺激策略。例如,根据EEG、功能性近红外光谱技术(functional near-infrared spectroscopy, fNIRS)等指标实时监测脑活动,对刺激参数进行在线动态调整,从而提高干预的有效性。
4.1.3 HD-tDCS的研发改进 HD-tDCS具有更为复杂的多电极阵列设计,通常包括一个中央阳极电极和多个环绕的阴极电极,以形成更加集中的电场分布,从而实现对特定脑区的精准刺激。未来可以结合fNIRS或EEG等实时监测手段,基于生物信号的实时反馈建立自适应刺激模式,从而进一步提高干预的有效性和个性化程度。并根据患者的具体神经网络损伤情况,调整刺激位置和强度,最大化干预效果。
4.2.1 与康复训练的协同 将tDCS与运动康复、物理治疗、语言训练、认知康复等多种康复手段相结合,能够最大化地发挥其促进神经可塑性的优势。临床上,可在康复训练前后或同时搭配tDCS,利用兴奋性或抑制性刺激,增强大脑相关功能区对康复训练的响应性。联合康复训练与tDCS可产生更显著和持久的疗效。未来的临床试验可聚焦于不同时间节点、不同康复项目与tDCS联用模式的效果比较,明确其最佳干预窗口和干预方案。
4.2.2 与药物和其他神经调控技术的联合 在一些临床病例中,患者已经接受促觉醒类药物治疗,此时结合tDCS有望产生协同效应,提高患者对药物的敏感性或减轻药物不良反应。同时,还可考虑将tDCS与重复经颅磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation, rTMS)、深部脑刺激(deep brain stimulation, DBS)以及中低频超声刺激等其他神经调控技术联合使用,以进一步拓展治疗手段的广度与深度。
4.3.1 大规模随机对照试验(randomized controlled trial, RCT) 为验证tDCS在不同临床环境中的有效性和安全性,需要开展多中心、标准化的大规模RCT。在试验设计中,应统一刺激参数、干预方案、患者纳入及评估标准,以获得更高水平的证据。临床试验还应针对不同意识障碍类型(如植物状态、最小意识状态等)及不同病因(创伤性、缺血缺氧性等)分层研究,以探讨tDCS对不同病因和症状谱系患者的疗效差异,真正实现精准化治疗[18]。
4.3.2 大数据与机器学习 未来可借助多中心收集的海量临床及影像学数据,结合机器学习和人工智能技术,深入挖掘患者对tDCS治疗的反应模式与预后因素。通过构建精准预测模型,有望从复杂多维的临床和生物学指标中,筛选出对tDCS响应最好的患者亚群,并为临床个体化治疗提供参考。
4.4.1 规范化培训和居家安全教育 tDCS设备相对便携,具有在家庭环境中使用的潜力,但如果使用不当或过度使用,可能导致皮肤刺激、头痛、焦虑等潜在风险。临床机构和专业人员应做好操作规范与紧急情况处理培训,并针对患者及其家属进行系统的安全教育[44]。在居家模式下,要确保使用者对设备操作、适宜的使用频率与时长等知识有充分了解,并尽可能配备远程监测或随访机制,及时介入并矫正潜在的误用和过度使用风险。
4.4.2 安全协议与监管 未来的临床与研究项目应进一步评估tDCS在长期反复使用过程中的累积风险,并建立必要的安全协议,例如限定最大使用剂量、规定使用周期并统一记录不良事件。监管部门也应制订和完善相关法律法规和行业标准,保障设备质量和使用安全。
4.4.3 伦理与责任划分 在慢性意识障碍患者中引入可居家使用的tDCS设备,需要明确各方的责任划分,包括医生、护理人员、患者家属以及设备厂商等。应确保对患者知情同意、隐私保护以及潜在风险的说明和管理,尤其是在患者自身表达能力受限的情况下,如何获得有效的代理同意并做到最大程度上符合患者利益是非常重要的伦理问题[45]。
tDCS作为一种新兴的神经调控技术,已逐步在pDOC的治疗中展现出其独特的优势。当前研究表明tDCS有助于改善部分患者的意识状态,但由于个体差异、治疗反应不一等因素,疗效仍存在一定的不确定性。未来的研究应重点关注如何优化刺激参数和个体化治疗策略,以提高治疗的精确性与效果。
此外,tDCS与其他康复手段及药物的联合应用,可能为pDOC患者提供更加全面和有效的治疗方案。随着高清tDCS技术的发展,治疗的精准度和效果有望进一步提升。未来的临床试验应关注多中心、大样本的随机对照研究,并结合神经影像学和生物标志物的实时监测,推动tDCS治疗的标准化和个性化,进一步拓宽其在临床上的应用前景。
利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突。
作者贡献说明 祝宇耀: 负责综述的构思与撰写;肖瑶: 参与文献检索与资料整理;赵曦: 协助内容分析与初稿修改;余斌: 负责研究指导与终稿审校。所有作者均阅读并批准了最终稿。
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